MIT：这项研究揭示了一种蛋白质对神经元异质性的关键作用

Tomosyn对神经递质释放的严格调节区分了果蝇神经肌肉连接处两类神经元的功能。

　　

神经系统的多功能性不仅来自于神经元在电路中交流方式的多样性，还来自于它们的“可塑性”，即当新的信息必须被记住时，当它们的电路伙伴发生变化时，或其他条件出现时，改变这些连接的能力。麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所(The Picower Institute for Learning and Memory of MIT)的神经科学家进行的一项新研究表明，仅仅是位于神经连接前沿的一种蛋白质，即突触，就能深刻地改变某些神经元的沟通方式和实现可塑性。

研究小组发现，tomosyn蛋白的表达是决定发送信号控制肌肉收缩的“突触前”神经元是否是“阶段性（phasic）”的主要因素，这意味着它们会通过突触迅速释放大量神经递质谷氨酸，以推动交流，还是“强直性（tonic）”的这意味着他们将按测量剂量分配谷氨酸，保留一些。研究表明，由于强直神经元具有这些储备，当突触上的受体开始动摇时，它们可以加快谷氨酸的释放，这种可塑性被称为突触前稳态增强（PHP）。相位神经元，很少或没有tomosyn介导的储备，不能作出类似的反应。

《eLife》新研究的资深作者，皮考尔研究所和麻省理工学院生物、大脑和认知科学系的梅尼孔神经科学教授Troy Littleton说：“如果你破坏了突触后一侧的突触，突触前神经元将认识到这一点，并产生更多的输出，以保持整体突触反应不变。这种关键类型的适应性可塑性需要tomosyn。不同神经元表达这种可塑性的能力的多样性取决于它们是否正常表达这种蛋白质。”

了解Tomosyn在神经元中的作用不仅对界定突触和可塑性机制(Littleton实验室的长期目标)的基本原理很重要，而且因为人类和果蝇一样也能制造Tomosyn蛋白，并拥有强直和相性神经元。

诱饵转移

在这项研究之前，tomosyn被认为参与了突触前神经元的“SNARE”分子机制。SNARE蛋白将谷氨酸等神经递质包或囊泡停靠在神经元膜上，这样它们就可以通过突触被释放。Littleton说，Tomosyn也被怀疑是一种被认为对学习、记忆和可塑性很重要的酶的靶点。

皮考尔研究员、前研究生查德·索沃拉（Chad Sauvola）在Littleton实验室领导了这项新研究，以确定tomosyn的确切功能。他接受了合著者Nicole Aponte Santiago博士开始的工作，她在强直性和相态神经元可塑性研究中对tomosyn基因进行了突变（但尚未测试）。

当Sauvola开始记录来自tomosyn突变神经元的突触传递时，他发现突触参与了更多的谷氨酸传递，肌肉的反应比正常情况下大得多。失去正常的tomosyn显然使谷氨酸释放的刹车失灵。值得注意的是，他可以通过交换人类tomosyn蛋白来修复突变的影响，这表明该蛋白在物种间的特性是保守的。

为了了解tomosyn是如何工作的，Sauvola研究了它的结构，发现这种蛋白质通过充当诱饵在质膜上隔离圈套蛋白来阻止突触小泡与膜对接。他在神经元的电子显微镜下证实了这一点，缺少tomosyn的突触膜上的小泡比有tomosyn的突触多50%。他还特意刺激突触以促进谷氨酸的释放，并发现，虽然正常的tomosyn通常对野生型动物的活动保持沉默，但突变体不能适当地阻止突触传递的数量。

截然不同

考虑到强直性神经元和相态神经元之间谷氨酸释放行为的差异，Sauvola决定检测这些细胞类型中的tomosyn水平。较弱的强直性神经元（tonic neurons）的tomosyn数量是强相神经元（phasic neurons）的两倍多，这表明tomosyn水平可以解释谷氨酸释放方式的差异。

为了确定tomosyn是否有如此关键的作用，Sauvola对这两种神经元类型做了更多的刺激实验。正常动物受刺激后，相神经元比强直性神经元释放更多谷氨酸，这与预期的一致。然而，在tomosyn突变体中，这两类神经元的行为相似，强直性神经元的释放与相神经元更相似。

促成可塑性

如果tomosyn在强直性神经元中抑制了谷氨酸的囊泡释放，那么这可能解释了为什么只有强直性神经元能够表现出PHP可塑性。果然，当Sauvola破坏肌肉细胞中的谷氨酸受体以诱导PHP反应时，他发现缺乏tomosyn的强直性神经元，就像控制相位性神经元一样，不能触发这种形式的可塑性。但当观察正常强直性神经元的反应时，发现一个接一个突触的谷氨酸释放量显著增加——即使之前表现出很少倾向的突触似乎也获得了释放突触信号的能力。

Littleton说:“这真是一个我没有预料到的惊人发现。非常令人惊讶的是，这些弱突触可以在非常快的时间尺度上表现得更加成熟。”

Littleton说，实验室下一步的工作之一将是弄清楚当需要PHP时，是什么分子相互作用导致tomosyn减缓刹车。另一个未来的方向是观察其他类型的神经元，尤其是大脑中的神经元，看看tomosyn水平是如何变化的，以及这如何影响它们的突触输出。

但新的结果明确表明，tomosyn的能力，防止SNARE结合的囊泡和由此产生的谷氨酸释放，使神经通信风格在强直性神经元和相态神经元之间产生了巨大的差异。