《Nature Aging》伟哥有望成为预防和治疗阿尔茨海默病的候选药物

　　

克利夫兰诊所的研究确定西地那非（Sildenafil）为候选药物阿尔茨海默氏症疾病。

发表在《自然衰老》(Nature Aging)杂志上的研究结果显示，患这种疾病的可能性降低了69%。

克利夫兰诊所领导的一项新的研究已经确认西地那非——一种FDA批准的治疗勃起功能障碍(伟哥，Viagra)和肺动脉高压(Ravatio)的药物——是一种有希望的候选药物，有助于预防和治疗阿尔茨海默病。

根据发表在《自然衰老》杂志上的研究结果，由克利夫兰诊所基因组医学研究所的Feixiong Cheng博士领导的研究团队，使用计算方法筛选和验证了FDA批准的药物作为治疗阿尔茨海默病的潜在疗法。通过对一个包含700多万患者的数据库进行大规模分析，他们确定西地那非与降低69%的阿尔茨海默病发病率有关，这表明有必要对该药物在阿尔茨海默病患者中的有效性进行后续临床试验测试。

“最近的研究表明，淀粉样蛋白和tau蛋白之间的相互作用对阿尔茨海默病的影响比两者本身更大，”Cheng博士说。“因此，我们假设靶向淀粉样蛋白和tau内表型分子网络交叉的药物应该有最大的成功潜力。”

如果没有有效的新疗法，到2050年，阿尔茨海默病将影响1380万美国人，这凸显了快速发展预防和治疗策略的必要性。药物再利用——将现有药物用于新的治疗目的——提供了一种实用的替代方法，以替代昂贵和耗时的传统药物发现过程。

“这篇论文是精准医学研究领域不断增长的一个例子，在精准医学领域，大数据是连接现有药物和老年痴呆症等复杂疾病之间的关键。”Jean Yuan医学博士说。“这是我们支持的许多努力之一，以寻找现有的药物或可用于其他条件的安全化合物，这将是阿尔茨海默氏症临床试验的良好候选药物。”

Cheng博士的团队发现，了解神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)的亚型(内表型)可能有助于揭示常见的潜在机制，并有助于发现药物再利用的可操作靶点。

淀粉样蛋白和tau蛋白在大脑中的积累导致淀粉样蛋白斑块和tau神经纤维缠结——这是与阿尔茨海默病相关的大脑变化的两个标志。这些蛋白质在大脑中的数量和位置可能有助于确定内表型。然而，目前还没有FDA批准的抗淀粉样蛋白或抗tau小分子阿尔茨海默病的治疗方法，在过去十年中，许多此类治疗的临床试验都失败了。

“最近的研究表明，淀粉样蛋白和tau蛋白之间的相互作用对阿尔茨海默病的影响比两者本身更大，”Cheng博士说。“因此，我们假设靶向淀粉样蛋白和tau内表型分子网络交叉的药物应该有最大的成功潜力。”

利用一个大型的基因图谱网络，研究人员整合了遗传和其他生物学数据，以确定超过1600种FDA批准的药物中哪些可以有效治疗阿尔茨海默病。他们指出，与只针对其中一种的药物相比，同时针对淀粉样蛋白和tau蛋白的药物得分更高。“西地那非已被证明在临床前模型中显著改善认知和记忆，是最佳的候选药物，”Cheng博士说。

该研究团队利用了美国超过700万人的大型索赔数据数据库，通过比较西地那非使用者与非使用者，来研究西地那非与阿尔茨海默病结果之间的关系。分析包括使用比较药物的患者，这些药物要么是正在进行的阿尔茨海默病临床试验(氯沙坦或二甲双胍)，要么是尚未报道的与阿尔茨海默病相关的药物(地尔硫唑或格列美脲)。

他们发现，在6年的随访后，西地那非服药者比非西地那非服药者患阿尔茨海默病的可能性要低69%。具体来说，与氯沙坦相比，西地那非降低了55%的患病风险，与二甲双胍相比降低了63%，与地尔硫卓相比降低了65%，与格列美脲相比降低了64%。

“值得注意的是，我们发现西地那非的使用降低了患有冠状动脉疾病、高血压和2型糖尿病的人患阿尔茨海默病的可能性，所有这些都是与疾病风险显著相关的合病，”Cheng博士补充说。

为了进一步探索西地那非对阿尔茨海默病的影响，研究人员利用干细胞开发了一个阿尔茨海默病患者的脑细胞模型。在模型中，他们发现西地那非促进了脑细胞的生长，并减少了tau蛋白的过度磷酸化(导致神经纤维缠结的标志)，这为西地那非如何影响疾病相关的大脑变化提供了生物学见解。

“因为我们的发现只是建立了西地那非使用和降低阿尔茨海默病发病率之间的联系，我们现在正在计划一个机械试验和一个二期随机临床试验，以测试因果关系，并确认西地那非对阿尔茨海默病患者的临床效益，”Cheng博士说。“我们还预计，我们的方法将被应用于其他神经退行性疾病，包括帕金森病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症，以加速药物的发现过程。”