通过改变癌细胞的身份来消灭它们

一项新的研究发现，一种酶可以调节急性髓细胞白血病(AML)细胞分化的过程。研究人员发现，抑制这种酶，尤其是与其他抗癌疗法联合使用，会导致AML细胞失去与侵袭性生长相关的特性。这些细胞也开始退出细胞周期，走向成熟成为一种新的细胞类型。

　　

在20世纪80年代末，科学家们开发了一种治疗急性髓系白血病(AML)的新方法，这是一种血癌。它被称为分化疗法，对许多患者来说是真正的治愈。这种疗法的原理是，通过触发“陷入”癌症身份的细胞继续发展和成熟，产生不同的、非致病类型的细胞。

不幸的是，这种治疗方法只对一小部分患有一种叫做急性早幼粒细胞白血病(APL)的特定亚型的患者有效。宾夕法尼亚大学兽医学院助理教授M. Andres Blanco博士说:“很长一段时间，这被认为是一次性的。”

现在,布兰科和他的同事们发现了一种新的方式来触发分化AML-one与潜在的治疗更广泛的AML患者,根据团队发表其研究(“KAT6A ENL形成一个表观遗传转录控制模块驱动关键引起白血病的基因表达程序”)在癌症的发现。

他们的研究确定了一种调节AML细胞分化过程的酶。在两种细胞系和动物模型中，研究人员发现，抑制这种酶，特别是与其他抗癌疗法联合使用时，会导致AML细胞失去与侵袭性生长相关的特性。这些细胞也开始退出细胞周期，走向成熟成为一种新的细胞类型。

“表观遗传程序在急性髓系白血病(AML)中失调，并帮助执行分化阻滞的致癌状态。为了确定AML细胞命运的关键表观遗传调控因子，我们在AML细胞中进行了聚焦分化的CRISPR筛选，”研究者写道。”

该筛选发现组蛋白乙酰转移酶KAT6A是一种新的髓细胞分化调控因子，它驱动了关键的白血病基因表达程序。我们发现KAT6A是一种新描述的转录控制模块的启动子，在该模块中，KAT6A催化的启动子H3K9ac与乙酰赖氨酸阅读器ENL结合，ENL与染色质因子网络合作，诱导转录延长。

“KAT6A的抑制在体内和体外都具有很强的抗AML表型，这表明KAT6A小分子抑制剂可能在单一或组合分化治疗AML中具有很高的治疗价值。”

“急性髓细胞白血病通常预后不良，五年生存率低于50%，”Blanco说，他是该研究的资深通讯作者之一。“如果这种方法与其他疗法相结合，可以降低癌症的侵袭性，这是值得注意的，可以帮助很多患者。”

寻找候选人

所有的细胞都来自干细胞，通过不同的分化途径到达最终的命运。布兰科的实验室对细胞身份的表观遗传调控特别感兴趣;换句话说，除了生物体的DNA序列之外，其他因素是如何影响细胞成熟的。

布兰科继续说道:“从表观遗传学的观点来看，除了罕见的突变，基因组中的每个细胞都有相同的DNA，但却具有完全不同的功能，这让我非常震惊。”“这太不可思议了。”

急性髓系白血病(AML)是一种血癌。人血涂片中原细胞或白血病细胞的显微10倍检查。[Md Ariful Islam/Getty Images]

了解分化治疗对APL患者的成功后，Blanco和他的同事旨在更广泛地了解在AML细胞分化的表观遗传学调控中，哪些分子参与了。为了选择候选人，他们使用CRISPR-Cas9系统进行筛选，该系统可以引导与细胞中特定蛋白质相关的RNA片段，导致它们被删除，然后以一种可以使用各种测试评估的方式影响细胞功能。在这种情况下，他们正在寻找那些被删除后影响细胞分化的蛋白质。

经过筛选的影响细胞分化的蛋白质之一是KAT6A，这是一种被称为组蛋白乙酰转移酶的酶，它对DNA进行修饰，帮助表观遗传激活基因表达。虽然KAT6A之前没有在AML的背景下进行研究，但当研究人员查看癌症患者的基因表达数据时，他们发现AML患者的KAT6A水平高于任何其他类型的癌症或没有癌症的患者。

为了进一步了解KAT6A的活性，研究人员从人类AML细胞系中消除了KAT6A，发现细胞生长更缓慢。当他们操纵细胞使其具有较低水平的KAT6A时，分化的标记物增加了，这表明酶以某种方式在细胞分化的道路上设置了障碍。

为了了解KAT6A在动物体内的作用，研究人员在AML细胞系中阻断KAT6A，然后将其转移到免疫缺陷小鼠体内。他们发现，与接受含有KAT6A敲除细胞的小鼠相比，接受KAT6A敲除细胞的小鼠疾病发展较慢，寿命更长。

识别机制

现在确信KAT6A通过阻断分化来支持AML的生长，Blanco和他的团队旨在确定它所采取的步骤以及与之相互作用的其他分子来完成这一任务。作为一种组蛋白乙酰转移酶，KAT6A可以向组蛋白(DNA缠绕的蛋白质)添加三种不同的修饰中的一种。当研究人员仔细研究与白血病相关的基因时，他们发现这三种基因中的H3K9ac往往与基因的开启或关闭有关。

在搜索了一个包含了大量信息的数据库后，他们发现了一种名为ENL的蛋白质，它在H3K9ac接受乙酰基修饰后结合在一起，而这种修饰正是KAT6A催化的。“绝对是一声‘啊哈!当我们搜索这个数据库的时候，”布兰科说。

这一发现帮助研究人员了解到，KAT6A是所谓的“作者”，它“写”H3K9ac的修改，而ENL是“读者”，吸收这些修改并对其进行操作。Blanco说:“KAT6A为ENL做准备工作。”

有了对AML分化调控的新理解，研究团队希望继续抑制KAT6A的实验，看看他们是否能创造出一种新的分化疗法——可以治疗更多类型的AML患者。