王红阳院士团队发现NAD+代谢调节肿瘤免疫逃避和改善免疫治疗新机制

　　

近年来，免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗方面取得了突破性进展。程序性死亡配体1 (PD-L1)在多种癌症中高表达，并通过与其在T细胞表面的受体PD-1相互作用来调节免疫逃避，导致T细胞衰竭。抗PD-1/PD-L1抗体（包纳武单抗（O药）、派姆单抗（K药）和阿替利珠单抗（T药）等）可显著增强T细胞应答，并在多种晚期癌症中表现出显著的临床应答。但临床试验数据显示，免疫检查点抑制剂在实体瘤中的有效率低（仅20%左右），且易出现耐受。因此，寻找行之有效的疗效预测标志和联合治疗是提高肿瘤免疫治疗效果和推进肿瘤精准免疫治疗的重要方法。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）是生物体氧化还原反应中非常重要的辅酶，在包括代谢、衰老、细胞死亡、DNA修复和基因表达在内的各种生物学过程中起着至关重要的作用。NAD⁺代谢异常与癌症在内的许多疾病的发生和发展密切相关。然而，NAD⁺代谢在免疫检查点调节和免疫逃避中的作用尚不清楚。

2020年11月9日，王红阳院士团队在国际权威学术期刊《细胞》子刊《细胞-代谢》（Cell Metabolism）上在线发表了题为“NAD⁺ metabolism maintains inducible PD-L1 expression to drive tumor immune evasion”的研究论文，揭示了NAD⁺代谢通过调节免疫检查点PD-L1的表达，驱动肿瘤免疫逃逸的新机制，并提出了通过补充NAD⁺前体增强免疫治疗耐受肿瘤对抗PD-1/PD-L1抗体治疗敏感性的新策略。

在该研究中，王红阳院士团队以NAD⁺合成途径中的关键限速酶NAMPT为切入点，发现了NAD⁺代谢可通过CD8⁺ T细胞依赖的方式驱动肿瘤免疫逃避。机制上，NAD⁺-α-酮戊二酸途径可通过激活TET1促进干扰素γ信号途径进而上调PD-L1的表达。更为重要的是，动物实验和临床数据分析发现，高表达NAMPT的肿瘤对抗PD-1/PD-L1抗体的治疗更敏感；对于抗PD-1/PD-L1抗体治疗耐受的肿瘤，通过补充NAD⁺前体（NMN）可显著增强治疗的敏感性。

（王红阳院士和实验室课题组）

该研究具有重要的临床意义，肿瘤NAMPT表达可能作为预测免疫治疗疗效的生物标志物，补充NAD⁺联合抗PD-1/PD-L1抗体的方案可为免疫治疗耐药的肿瘤提供了一种新的治疗策略。

王红阳院士、杨文研究员为该论文共同通讯作者，研究实习员和研究生吕洪伟、吕桂帅、陈赐安为共同第一作者。该研究已申请2项国家发明专利，得到了国家科技部重点研发项目、国家自然科学基金重点项目和上海市科委重点项目等经费的支持。

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413120305544