余发星课题组《Cell Reports》报道Hippo信号通路调节肿瘤发生新机制

　　

 Hippo信号通路在调控器官大小调控及组织稳态维持中发挥重要作用。该通路异常，特别是下游效应因子YAP/TAZ持续活化，参与多种肿瘤的发生发展。虽然很多证据表明Hippo通路在肿瘤发生中具有关键作用，但除NF2以外，Hippo 通路基因的遗传改变在人类肿瘤中相对罕见。NF2基因突变是导致家族遗传性Ⅱ型神经纤维瘤的主要原因，此外，NF2 的改变也多见于胸膜间皮瘤，偶见于胆管癌和肾细胞癌等。值得注意的是，NF2作为Hippo信号通路的抑癌因子，其突变与很多肿瘤的发生具有密切关系，但大多数具有 NF2 突变的肿瘤尤其是与Ⅱ型神经纤维瘤相关的肿瘤，通常恶性程度较低，这其中的分子机制值得更加深入的研究。

 2021年8月24日，我院余发星团队在Cell Reports发表了题为 Stabilization of Motin family proteins in NF2 deficient cells prevents full activation of YAP/TAZ and rapid tumorigenesis的论文。该研究系的统揭示了在NF2缺失的状态下，Hippo信号通路上游因子Angiomotin蛋白家族（Motins）稳定性提高，阻止YAP/TAZ完全活化的分子机制，该研究解释了NF2突变相关肿瘤恶性程度低的原因。

 该研究首先对常见的生长因子进行了检测，发现溶血磷脂酸（LPA）可以促进Motins的降解，作者进一步收集了Hippo信号通路敲除细胞系，发现LPA介导的Motins降解主要依赖于NF2。当存在LPA刺激时，NF2招募多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶TNKS1/2，E3泛素连接酶RNF146以及Motins，使其在细胞连接处形成复合物，这一过程促进了Motins的泛素化修饰及其后续的降解过程。而在NF2缺失的情况下，Motins同TNKS1/2以及RNF146的结合减弱，同时上游信号的刺激不能进一步调控复合物的形成，这一过程导致了细胞内Motins蛋白的大量积累。Motins和YAP/TAZ结合，使YAP/TAZ滞留在细胞质中并抑制其转录活性。该分子机制在NF2突变的肾癌细胞系和间皮瘤细胞系中得到了进一步验证，在这些细胞中抑制Motins表达可以显著激活YAP/TAZ活性，并加速肿瘤进展。最后作者对临床数据进行了分析，结果表明在NF2缺失的胸膜间皮瘤病人样本中，Motins的高表达提示较好的预后情况。

 该研究发现了一条全新的NF2-Motins调控通路，完善了Hippo信号通路上游因子的互作关系。同时该研究为NF2突变相关肿瘤的发生发展提供了全新的理论基础，为后续的临床治疗提供了新的思路。

 复旦大学生物医学研究院研究助理王瑜，博士生朱雨闻，临床八年制博士生顾远为本文共同第一作者。余发星研究员为通讯作者。本研究得到复旦大学附属五官科医院舒易来教授大力支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109596