我院蒋晨课题组在阿尔茨海默症早期多靶点治疗研究领域取得重要进展

　　

       近期，复旦大学药学院蒋晨课题组开发了一种仿生型树枝状多肽纳米偶联物，其具有脑部病灶区促炎微环境调控的功能并用于阿尔茨海默症（AD）早期多靶点治疗。近日，相关成果以《促炎微环境调控的仿生型树枝状多肽偶联物用于阿尔茨海默症早期多靶点治疗》（Biomimetic Dendrimer-Peptide Conjugates for Early Multi-Target Therapy of Alzheimer’s Disease by Inflammatory Microenvironment Modulation）为题，在线发表于国际顶尖期刊《先进材料》（Advanced Materials, IF=27.394）。

       现阶段治疗AD的策略主要关注于“淀粉样蛋白（Aβ）”假说，然而该阶段已经处于AD的晚期。由于病灶区产生的慢性、长期且不可逆的损伤，以此为靶点进行的临床试验难以取得满意的效果。因此，针对AD早期阶段进行合理有效的干预是一种具有潜力的治疗策略。

图1 促炎微环境调控的仿生型树枝状多肽偶联物的构建和调控示意图

       由于脑部疾病的复杂性，研究学者逐渐意识到脑部病灶区域的微环境改变对于脑部疾病治疗的重要意义。近些年来，促炎微环境在AD早期阶段的作用得到了越来越多的关注，其主要表现在氧化应激和胶质细胞激活两方面。一方面，小胶质细胞作为脑内固有的免疫细胞，对于维持脑内代谢和免疫平衡有着重要意义，可以作为促炎微环境调控的中心；另一方面，持续激活的胶质细胞导致大量的活性氧簇（ROS）产生，进一步诱导神经细胞凋亡。清除微环境中积累的ROS并激活神经细胞的抗氧化能力是一种可行的治疗手段。基于以上微环境特征，本研究设计并构建了一种能够模拟Aβ脑内转运的树枝状多肽纳米偶联物，以实现AD早期病灶微环境的多靶点调控（图1）。该纳米偶联物能够高效进入AD病灶，通过ROS敏感的聚合物材料清除微环境中的ROS。此外，偶联的多肽药物能够激活核因子E2相关因子2（Nrf2），进而重塑受损细胞的自身抗氧化能力。通过载体与多肽药物的联合作用，纳米偶联物能够从内而外缓解氧化应激、减轻胶质细胞激活、极化小胶质细胞M2转型并促进Aβ清除，最终实现微环境的正常化。研究人员在APP/PS1转基因小鼠体内验证了该多靶点治疗策略能够显著改善AD模型小鼠的认知功能，为AD治疗提供了新的思路。

       复旦大学药学院2019级直博生刘沛鑫为论文的第一作者，蒋晨教授为论文的通讯作者。该研究获得国家重点研发计划国际合作项目的支持。

       原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202100746