我院王任小研究员课题组在Mcl-1蛋白选择性抑制剂研究方面取得进展

　　

       细胞凋亡是消除生命系统中衰老或异常细胞的重要过程。细胞凋亡的失调与各种恶性肿瘤疾病和抗肿瘤治疗的耐药性密切相关。Bcl-2蛋白家族是细胞凋亡通路中的一类关键调控因子。研究表明，抗凋亡蛋白在多种肿瘤细胞中过度表达，并且对多种化学疗法具有抗性。因此，通过发展小分子化合物调节抗凋亡蛋白与促凋亡蛋白之间的相互作用，可以释放凋亡信号并恢复细胞固有的凋亡机制，从而达到消除肿瘤的目的。

       我院王任小研究员课题组以细胞凋亡调控因子Bcl-2家族蛋白形成的蛋白-蛋白相互作用体系为靶标，应用药物分子设计技术，积极发展可以调控这些分子靶标功能的小分子活性化合物，近期取得关键性进展，相关成果以《Structure-Based Optimization of 3-Phenyl-N-(2-(3-phenylureido)ethyl)thiophene-2-sulfonamide Derivatives as Selective Mcl-1 Inhibitors》为题，在线发表于美国化学会出版的药物化学领域权威杂志Journal of Medicinal Chemistry（原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00690）。

       该课题组基于靶蛋白进行多构象的虚拟筛选发现了一类联苯四唑类先导化合物，经骨架跃迁设计获得联苯噻吩类先导化合物，随后利用取代蛋白结合口袋中高能水分子的优化策略，使化合物与靶蛋白亲合性提高约30倍，并显著改善了可合成性和生物利用度。通过¹⁵N-HSQC核磁谱图和免疫共沉淀实验验证了重点化合物与Mcl-1的特异作用。在RS4;11小鼠移植瘤模型上进行的药效学实验结果表明：25mg/kg剂量腹腔注射给药三周后，给药小鼠与阴性对照组相比肿瘤体积缩小70%以上，而且持续给药对小鼠体重以及存活率均无影响。

       在此项工作中，该课题组运用其擅长的靶向药物分子设计技术成功获得了一类具有全新结构骨架的活性化合物，对Mcl-1蛋白体现出较好的选择性，有望继续向候选药物推进，可与现有的Bcl-2蛋白抑制剂联用为治疗淋巴瘤白血病等癌症提供新的机会。本院药物化学系李嫣副研究员和2019级博士研究生龚奇能为该论文的共同第一作者。该项研究工作获得科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目等项目支持，在研究过程中得到了大连理工大学张志超教授、中科院上海有机化学研究所洪然研究员的合作帮助。