流感病毒壳也有“高光时刻”：提高信使RNA进入细胞的能力

加州大学圣地亚哥分校的纳米工程师们开发了一种新的、可能更有效的方法来将信使RNA (mRNA)传递到细胞中。他们的方法是将信使RNA装入模拟流感病毒的纳米颗粒中，这种纳米颗粒是一种在细胞内传递RNA等遗传物质的天然有效载体。

　　

   

   

图:模拟流感病毒的纳米颗粒进入宿主细胞并向其释放mRNA(上)。纳米颗粒表面的一种特殊蛋白质触发它与内体膜融合，允许其信使RNA货物安全逃逸到宿主细胞(下图)。

加州大学圣地亚哥分校的纳米工程师开发了一种新的、可能更有效的方式，将信使RNA (mRNA)传递到细胞中。他们的方法是将信使RNA装入模拟流感病毒的纳米颗粒中，这种纳米颗粒是一种在细胞内传递RNA等遗传物质的天然有效载体。

这种新的信使RNA递送纳米颗粒在最近发表在《Angewandte Chemie International Edition》杂志上的一篇论文中进行了描述。

这项工作解决了药物传递领域的一个主要挑战:让大的生物药物分子安全地进入细胞，并保护它们免受称为内核小体的细胞器的伤害。这些细胞内充满酸的微小气泡就像一道屏障，将试图进入的大分子困住并消化掉。为了让生物疗法在它们进入细胞后发挥作用，它们需要一种方法来逃离核内体。

“目前的mRNA传递方法没有非常有效的内体逃逸机制，所以真正释放到细胞并显示效果的mRNA的数量非常少。其中大部分在使用时就被浪费了，”加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院纳米工程教授、资深作者Liangfang Zhang说。

Zhang解释说，实现有效的内体逃逸将是mRNA疫苗和治疗的游戏规则改变者。“如果你能让更多的mRNA进入细胞，这意味着你可以服用更低剂量的mRNA疫苗，这可以在达到相同功效的同时减少副作用。”它还可以改善小干扰RNA (siRNA)进入细胞的传输，这在某些形式的基因治疗中得到了应用。

在自然界中，病毒很容易逃脱核内体。例如，甲型流感病毒的表面有一种叫做血凝素的特殊蛋白质，当它被核内体内的酸激活时，就会触发病毒将其膜与核内体膜融合。这就打开了核内体，使病毒能够将其遗传物质释放到宿主细胞中而不被破坏。

张和他的团队开发了mRNA传递纳米颗粒，模拟流感病毒的这种能力。为了制造纳米颗粒，研究人员在实验室中对细胞进行基因工程，使其细胞膜上的血凝素蛋白得以表达。然后，他们将细胞膜从细胞中分离出来，将其分解成微小的碎片，并将其包裹在由生物可降解聚合物制成的纳米颗粒上，这种聚合物中预先封装了mRNA分子。

最终的产物是一种类似流感病毒的纳米颗粒，它可以进入细胞，冲破核内体，释放其mRNA的有效载荷来完成它的工作:指导细胞产生蛋白质。

研究人员在小鼠身上测试了这种纳米颗粒。这些纳米颗粒含有一种生物发光蛋白的mRNA，这种蛋白被称为Cypridina荧光素酶。它们都是通过鼻腔注射的——小鼠吸入鼻腔内含有纳米颗粒的液滴——和静脉注射的方式。研究人员对小鼠的鼻子进行了成像，并对其血液进行了分析，发现了大量的生物发光信号。这证明了流感病毒样纳米颗粒有效地将其mRNA有效载荷传递到体内细胞中。

研究人员目前正在测试他们的系统，以测试治疗mRNA和siRNA的有效载荷。