Kidney Int：肾小管损伤的线粒体稳态失衡新分子机制

Kidney Int：肾小管损伤的线粒体稳态失衡新分子机制

　　

　　急性肾损伤（Acute kidney injury, AKI）是一种急性肾功能紊乱，主要以血浆肌酐和尿素氮明显增加，同时尿输出量明显降低为特点。AKI已成为世界范围内的一个公共卫生问题，荟萃分析表明全球成人住院患者急性肾损伤的发生率为21.6%，即每5个成年住院患者，就有1个住院期间发生急性肾损伤；而每5个急性肾损伤患者，就有1个住院期间发生死亡。中国住院患者急性肾损伤的检出率为0.97%，因AKI而导致的死亡率为16.5%。不幸的是，面对如此严峻的AKI流行病学现状，当前并没有能够明显改善AKI、或增强肾脏修复功能以缓解AKI进展至慢性肾病（Chronic kidney disease, CKD）的干预手段或治疗药物。

　　肾小管上皮细胞主要由线粒体脂肪酸β氧化供能，易受缺氧、缺血等病理性条件影响。目前已发现在多种因素导致的AKI中，肾小管内线粒体结构与功能发生显著病理性变化。线粒体生物合成以及损伤后的线粒体自噬流是肾小管损伤修复的关键环节，但学界对缺血再灌注引起的线粒体自噬和稳态失衡调控模式认知匮乏，极大限制了肾小管损伤的修复策略与保护措施。

　　中国科学院上海药物研究所李静雅研究团队，长期致力于探索代谢性疾病中的线粒体稳态失衡分子机制。近年来，针对营养诱导的疾病模型肝组织与脂肪组织中线粒体生物合成的调节失衡，开展调控机制以及干预策略研究，相关学术论文发表于 Cell Metabolism（2021）、Diabetes（2019&2021）、Cell Death & Disease（2019）和Frontiers in Physiology（2018）等期刊。谢岑研究团队围绕代谢紊乱相关疾病，以多组学分析为主要技术手段，从肠道微生态、胆汁酸、脂质代谢等不同角度研究疾病发生发展中的组织器官互作机制，相关学术论文发表于Hepatology（2021）、Nature Medicine（2017&2018）、Cell Metabolism（2017）、Nature Communications（2015）等期刊。

　　2021年11月11日，上海药物所李静雅课题组、谢岑课题组，联合复旦大学药学院沈晓燕研究团队，在Kidney International期刊在线发表了标题为Dephosphorylation of AMP-activated kinase exacerbates ischemia/reperfusion-induced acute kidney injury via mitochondrial dysfunction的研究成果。研究发现，肾小管损伤应激会导致脂质代谢紊乱与神经酰胺合成通路过度活化，阐明了肾小管细胞内神经酰胺通过激活蛋白磷酸酯酶PP2A去磷酸化AMPK，揭示了再灌注过程中AMPK去活化是介导线粒体自噬损伤与肾小管细胞凋亡的重要病理机制。团队在此基础上提出靶向AMPK可改善缺血再灌注引起的肾小管损伤与凋亡作用，为急性肾损伤的预防和治疗提供了潜在药物靶标与干预手段。

　　该项研究中，科研人员通过非靶向脂质组学和RNA-seq技术，发现缺血再灌注（I/R）后肾脏组织内线粒体脂肪酸氧化代谢受损及神经酰胺大量蓄积。肾脏内神经酰胺蓄积导致的 PP2A过度激活，使AMPK去活化与线粒体稳态失衡和脂质代谢损伤显著相关。为确证AMPK在I/R导致AKI的关键机制，科研人员构建了AMPKα1/α2肾小管条件性敲除小鼠，发现肾小管内AMPK敲除显著加剧I/R引起的线粒体自噬损伤、抑制线粒体生物合成，最终损伤线粒体的脂肪酸氧化功能。最后，研究人员采用自主研发的AMPK变构激活剂考察对I/R导致AKI的保护作用，发现C24可显著改善I/R后的线粒体稳态失衡、提高线粒体质量控制、保护肾小管细胞凋亡，最终改善肾脏内的能量代谢平衡。

　　综上，该项研究阐述了AMPK去磷酸化是I/R导致AKI的关键病理机制（图1），靶向激活AMPK促进线粒体稳态可有效缓解I/R引发的肾小管损伤，为临床预防和治疗AKI提供新的策略与干预途径。

　　复旦大学博士研究生马海建、上海药物所博士后郭小珍和崔仕超，为本文共同第一作者。上海药物所李静雅研究员、谢岑研究员及复旦大学药学院沈晓燕教授，为本文共同通讯作者。该工作得到国家自然科学基金委、国家重大科技专项、国家重点研发计划及上海市自然基金委等项目的资助。特别感谢上海药物所李佳研究员、南发俊研究员，复旦大学附属中山医院丁小强教授在课题研究中给予的鼎力支持与宝贵建议。

　　全文链接：https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.10.028

图1. AMPK失活介导缺血再灌注诱导急性肾损伤的作用机制

（供稿部门：李静雅课题组、谢岑课题组）