《PNAS》癌症和阿尔茨海默病有关的重要蛋白质的作用模式

CNIO和巴塞罗那IRB的研究人员揭示了HAT蛋白的功能，它作为氨基酸进入和退出细胞的大门。

　　

   

   

蓝色的区域是连接氨基酸的区域，这些氨基酸被运送到细胞内外。突出显示了该区域的氨基酸结合中心。分子动力学和模型被用来确定不同的氨基酸如何结合转运体。

这些属于HAT家族的蛋白质对生命至关重要，因为它们在细胞膜上运输氨基酸。虽然这一家族的成员几乎是相同的，但有些运输某些氨基酸而不是其他。这种专一性决定了它们参与特定功能，如细胞生长或神经元功能，并因此参与相关疾病，如癌症或神经退行性疾病，如阿尔茨海默病。是什么赋予了这种功能的特异性和多样性?

这是西班牙国家癌症研究中心(CNIO)和生物医学研究所(IRB Barcelona)的研究人员提出的问题之一，他们领导了这项研究，他们的答案已于本周发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。

由于最新的高分辨率结构技术，如低温电子显微镜，结合计算建模和这些蛋白质突变体的设计，研究人员已经能够观察到这个蛋白质家族中一个成员的原子细节结构，并破译其功能。这项研究的结果表明，只有位于该蛋白质家族特定区域的少数残基选择了它们将结合的特定氨基酸，因此负责蛋白质参与特定的生理功能。

有了这些信息，研究人员现在面临着为涉及HAT转运蛋白家族的疾病寻找新疗法和诊断工具的挑战，特别是对那些造成严重健康问题的疾病，如癌症和阿尔茨海默病等神经退行性疾病感兴趣。

了解如何破坏它们的功能

氨基酸是生命的基本组成部分，它进出细胞，使细胞生长、分裂和发展其功能。这种进入和离开细胞的运动是由于嵌入细胞膜的门，这些门是由HAT家族的蛋白质等组成的。

尽管HAT蛋白在结构上几乎完全相同，但有些蛋白质运输某些氨基酸，而不是其他氨基酸，从而赋予每个家族成员特定的功能，例如参与细胞生长；在癌症等疾病中的作用；神经元功能；以及运输有毒物质和参与可卡因等物质成瘾。

为了理解这种功能的特殊性，科学家们开始研究这一重要蛋白质家族的3D结构。CNIO DNA损伤反应组大分子复合物负责人、该中心结构生物学项目主任和该研究的合著者Oscar Llorca说：“用于确定蛋白质结构的经典技术，如使用X射线的技术，在植入生物膜的蛋白质方面取得的成功有限，因此许多问题尚未解决。”

“低温电子显微镜的结构分辨率与分子动力学计算和功能研究相结合，提供了一个具有很大潜力的实验平台，使我们能够解开氨基酸转运蛋白的功能。在这种情况下，我们已经应用了这项技术来识别导致这些蛋白质转运某些氨基酸的分子机制，而不是其他氨基酸，”巴塞罗那巴塞罗那大学教授和CiBiER的负责人IRBB的氨基酸和疾病转运实验室主任Manuel Palacín说。

治疗癌症和老年痴呆症的新药

由于低温电子显微镜技术，Llorca是这一领域的国际专家，蛋白质分子结构的可视化技术向我们现在所知的3D结构的黄金时代迈出了一大步。这项新技术获得了2017年的诺贝尔化学奖，它不仅前所未有地用于观察生物过程，而且还有助于加速开发新的化合物和药物，治疗癌症和其他人类疾病。

在这项工作中，使用低温电子显微镜，研究人员已经能够以原子分辨率观察HAT家族成员的结构，并确定这些蛋白质与氨基酸结合的口袋，以及这种识别发生的机制的细节。

原子细节显示，这些蛋白质中只有少数残基决定了它们所结合的氨基酸以及它们的特定功能。此外，该研究还证明了在不同家族成员的这些位置上，某些残基对其他残基的取代是如何改变某些氨基酸的识别和转运特异性的。

这项研究的结果将使人们致力于研究能够作用于这些蛋白质特定区域的化合物，并管理它们所参与的疾病，如癌症和神经退行性疾病，如阿尔茨海默病。

Structural basis for substrate specificity of heteromeric transporters of neutral amino acids. 10.1073/pnas.2113573118