科学：敲除这种表观遗传基因，使CAR-T细胞具有持续攻击癌细胞的能力

　　

CAR-T，即嵌合抗原受体T细胞免疫治疗。

简单地说，CAR-T就是通过生物技术在体外转化患者的免疫T细胞，使其识别肿瘤细胞表面的抗原，然后将这些细胞注射回患者体内，达到识别并杀死癌细胞的治疗效果。

2017年，FDA首次批准CAR-T疗法用于白血病和淋巴瘤等血癌的治疗。

CAR-T疗法的成功应用让许多绝望的人重新燃起了希望，他们正在等待骨髓匹配。

这也标志着细胞治疗时代的到来。

今天，CAR-T已经成为癌症免疫治疗中最重要的新发展之一，并且在血液学肿瘤方面已经取得了许多突破，但CAR-T治疗通常受到T细胞衰竭的限制。

然而，那些缺乏DNA甲基转移酶3α (DNMT3A)基因的CAR-T细胞通常具有持续攻击癌细胞的能力。

近日，美国St. Jude儿童研究医院的研究人员在《科学》亚期刊《科学转化医学》上发表了题为《the Deleting DNMT3A in CAR - T cells enhancement antitumor Activity prevention depletion》的研究论文。

研究表明，敲除CAR-T细胞的DNA甲基转移酶3α (DNMT3A)基因可以防止T细胞衰竭，增强抗肿瘤活性。这些结果表明，DNMT3A可以作为提高CAR-T治疗效果的通用靶点，为开发更有效的CAR-T细胞治疗提供了新的路线图。

CAR-T细胞疗法正在彻底改变人类癌症的治疗方法。除了在一些血癌中取得了显著的成果外，越来越多的研究开始使用CAR-T细胞疗法来穿透实体肿瘤和慢性病毒。

虽然临床试验已经证明了CAR-T细胞治疗的治疗潜力，但CAR-T细胞治疗面临着一个重要的问题- CAR-T细胞衰竭，CAR-T细胞在肿瘤微环境中会受到持续的抗原刺激的影响。变得没有反应，抑制越来越多的受体，并失去效应功能。然而，这背后的具体机制尚不清楚。

此前，该研究团队一直致力于骨髓移植和细胞治疗。

他们证实了表观遗传调控直接参与T细胞衰竭，而T细胞衰竭对细胞治疗的临床反应有很大影响。

研究小组还研究了小鼠模型和慢性病毒感染环境下的DNA甲基转移酶3α (DNMT3A)。

这些研究表明，表观遗传调节调节长期T细胞记忆。

在这项研究中，研究团队发现CAR-T细胞耗尽是由T细胞多能发育潜能的表观遗传抑制引起的。

在敲除CAR-T细胞中的DNA甲基转移酶3α (DNMT3A)基因后，这些CAR-T细胞在长时间暴露于肿瘤中通常可以保持其增殖和抗肿瘤反应能力。

研究小组进一步发现，敲除DNMT3A基因导致的CAR-T细胞功能增强与白细胞介素10 (interleukin 10, IL-10)的上调相结合，并通过全基因组甲基化分析确定了表观遗传沉默的基因图谱。

这张图在分子水平上分析了CAR-T细胞的耗竭，包括许多限制免疫细胞“干性”的转录调控因子，包括CD28, CCR7, TCF7和LEF1。

最后，研究团队还证明了这种表观遗传调控与之前CAR-T细胞治疗的临床结果密切相关。

这些数据记录了表观遗传机制在限制人类T细胞的命运潜能方面的关键作用，并为使用这些信息来提高CAR-T细胞治疗的疗效提供了路线图。

关于这些发现，该论文的共同通讯作者Giedre Krenciute说，CAR-T治疗是肿瘤特异性的，可能比常规治疗如化疗或放疗更有效和安全。

这项研究表明，无论哪种肿瘤类型或抗原是靶向的，敲除CAR-T细胞的DNMT3A基因确实会更有效。

这凸显了DNMT3A在控制人类CAR-T细胞功能方面的核心作用，希望本研究能尽快进入临床转化。

Stephen Gottschalk教授是本研究的共同通讯作者，也是圣犹大儿童研究医院骨髓移植和细胞治疗部门的负责人，他说，这项研究表明了将具有互补专长的研究人员聚集在一起的巨大优势。

本研究结合合成生物学和基因编辑的优势，有望为癌症患者开发更有效的免疫疗法。

文章链接:https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abh0272

科学:去除这个表观遗传基因，使CAR-T更有效。

(来源:互联网,仅参考)

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