新技术解决了HIV病毒衣壳结构问题，可能成为以衣壳为靶点的抗病毒药物的蓝图

在Diamond的电子生物成像中心(eBIC)，一项利用电子断层扫描和次断层扫描平均的新技术，已经解决了HIV衣壳单独的结构和与宿主因子的复杂结构。这项工作还导致了利用电子断层扫描获得的信息构建整个HIV衣壳的原子模型，该团队相信，这可以作为开发以衣壳为靶点的抗病毒药物的蓝图。

　　

   

   

图片说明:HIV衣壳的结构(左)膜上带有孔形成毒素的HIV病毒样粒子的中央切片图(中)HIV衣壳的原子模型(右)HIV衣壳成分的密度图。

图片来源:这张照片摘自《科学进展》团队发表的论文中的数据。

一项利用电子断层扫描和次断层扫描平均的新技术，已经解决了HIV衣壳单独的结构和与宿主因子的复杂结构。这项工作还导致了利用电子断层扫描获得的信息构建整个HIV衣壳的原子模型，该团队相信，这可以作为开发以衣壳为靶点的抗病毒药物的蓝图。

详细介绍这一重大突破的研究论文发表在今天(11月19日)的《科学进展》杂志上。这项工作被称为“在IP6和CypA复合物中天然HIV-1衣壳的高分辨率冷冻et结构”，是牛津大学的科学家和特拉华大学的合作成果。

该团队由Diamond eBIC主任、牛津大学结构生物学教授张培军教授领导。首席作者陶妮博士，牛津大学介绍了这项重要工作的背景说;“尽管全球都在努力抗击艾滋病毒/艾滋病，并取得了抗病毒治疗的成果，但迄今仍有大约3800万艾滋病毒/艾滋病患者没有完全治愈。”

他解释说，人类免疫缺陷病毒(HIV)是一种逆转录病毒，其RNA基因组被包裹在圆锥形衣壳内。在感染过程中，HIV病毒以未成熟的病毒体与Gag多蛋白组装并发芽，Gag多蛋白经历成熟过程，这是一个蛋白水解和构象改变的步骤，由未成熟的球形衣壳转变为成熟的锥形衣壳。在HIV-1复制的早期阶段，衣壳扮演着多种重要的角色，包括保护基因组不受细胞固有免疫反应的影响，促进逆转录，以及调节细胞内运输和进入细胞核。这些功能中的许多都受到它与宿主细胞因子和小分子相互作用的影响。

然而，由于HIV-1衣壳的亚稳态特性，从足够的数量和浓度中分离出完全完整的原生衣壳来进行高分辨率的结构分析一直是一个挑战:用洗涤剂溶解膜后，衣壳会被人工解离，这是一种传统的衣壳纯化方法。

为了解决这个问题，张培军的团队设计了一种新方法。与洗涤剂提取不同的是，我们用一种致孔毒素在类似HIV病毒的颗粒的膜上穿刺，这避免了与病毒粒子裂解和核心分离相关的创伤，但也使衣壳可以接触到外部细胞因子和小分子;”倪博士补充道。

建立了实验方法后，作者研究了真实的HIV衣壳与细胞因子嗜环素a (CypA)和小分子辅因子IP6(肌醇六磷酸)之间的相互作用。研究小组随后对这些样本进行了电子断层扫描?和?次断层扫描?的平均处理。

利用这项新技术，该团队仅以5.4 ?分辨率解决了HIV衣壳及其与CypA和IP6的复合物的结构。这些结构证实了成熟的HIV衣壳中IP6的双结合位点，并为IP6和CypA在调节HIV衣壳稳定性中的作用提供了新的思路。

Zhang教授总结;“在与特拉华大学Juan Perilla教授的团队合作中，利用电子断层扫描获得的信息，我们还建立了整个HIV衣壳的原子模型，这可以作为开发衣壳靶向抗病毒药物的蓝图。包膜病毒膜的穿孔也为研究其他病毒系统的宿主-病毒相互作用提供了一种新方法。”

张培军教授是一位国际知名的科学家，致力于艾滋病和其他传染病的突破性研究。在过去的一年里，她和她的团队还为SARS-CoV-2 Covid-19疫苗和抗病毒药物的研究做出了重大贡献。

今年早些时候，她和她的团队获得了欧洲仅有的209项ERC高级奖学金中的一项。欧洲研究理事会(ERC)选择这些奖项的基础是，该研究有可能改变人们的日常生活，并通过引发突破和重大科学进步，为世界上一些最紧迫的挑战提供解决方案。张教授在未来五年的获奖，是为了继续她在趋化性方面的研究工作——特别是细菌趋化性的分子舞蹈和生物行为，使细胞或有机体能够朝着或远离化学物质的方向移动。用药剂修饰这些微生物可以减少或抑制传染病的感染或传播。

她获得了许多奖项，包括卡耐基科学新兴女科学家奖、高级副校长奖、美国卫生和公众服务部“现场”奖。她的研究重点是大分子复合物和组装、病毒和细胞机械的结构和功能研究，使用集成的结构、生化和计算方法来理解生物复杂性。

作为eBIC的主任，张教授正在建立并领导eBIC，使其成为世界领先的低温电磁学研究、专业知识和培训中心，以及提供尖端低温电磁学技术的用户设施。eBIC专注于使用最先进的电子显微镜技术，以高分辨率确定?分子、细胞和组织的三维结构，并开发新的方法和技术，以推进3D EM成像。

文章标题

New technique solves HIV capsid structure and could be blueprint of capsid-targeting antivirals