对抗肿瘤的秘密方法：伪装成癌细胞的免疫细胞

麻省理工学院的研究人员已经发现了一种特殊的树突细胞子集，可以帮助刺激T细胞攻击肿瘤。

　　

在这张图中，蓝色代表树突细胞表面的一种蛋白质，紫色染色显示的是树突细胞用来“伪装”自己为肿瘤细胞的肿瘤蛋白质，细胞核用黄色标记。

在适当的情况下，人体的T细胞可以检测并摧毁癌细胞。然而，在大多数癌症患者中，T细胞一旦进入肿瘤周围的环境就会被解除武装。

科学家们正试图找到帮助治疗病人的方法，让那些缺乏活力的T细胞起死回生。这一领域的很多研究，即癌症免疫疗法，都集中于寻找直接刺激这些T细胞的方法。麻省理工学院的研究人员现在发现了一种可能的新方法，通过招募一群被称为树突细胞的辅助免疫细胞来间接激活这些T细胞。

在一项新的研究中，研究人员确定了树突状细胞的一个特定子集，它们具有激活T细胞的独特方式。这些树突细胞可以将自身包裹在肿瘤蛋白中，从而模仿癌细胞并触发强烈的T细胞反应。

麻省理工学院科赫综合癌症研究所成员Stefani Spranger说：“我们知道树突状细胞对抗肿瘤免疫反应极其重要，但我们不知道什么才是对肿瘤的最佳树突状细胞反应。”

她说，研究结果表明，找到刺激特定树突状细胞群的方法有助于提高癌症免疫治疗的效果。在一项对小鼠的研究中，研究人员发现刺激这些树突状细胞可以减缓黑色素瘤和结肠肿瘤的生长。

该研究于2021年11月19日发表在《Immunity》杂志上，Spranger是该研究的资深作者。这篇论文的主要作者是麻省理工学院研究生Ellen Duong。

自然的回归

当肿瘤开始形成时，它们会产生T细胞识别为外来的癌蛋白。这有时允许T细胞在肿瘤变大之前将其消灭。在其他情况下，肿瘤能够分泌化学信号，使T细胞失去活性，允许肿瘤继续不受控制地生长。

树突状细胞可以帮助激活抗肿瘤T细胞，但树突状细胞有许多不同的亚型，它们在T细胞激活中的作用还没有完全明确。在这项研究中，麻省理工学院的团队想要研究哪些类型的树突状细胞参与了T细胞反应，从而成功地消除了肿瘤。

为了做到这一点，他们从一种肌肉肿瘤中发现了一种肿瘤细胞系，这种细胞系已经在老鼠体内自发退化。Spranger说，这样的细胞系很难找到，因为如果它们不能形成肿瘤，研究人员通常不会将它们保存在周围。

在研究小鼠时，他们将退化细胞系产生的肿瘤与一种结肠癌进行了比较，后者形成的肿瘤在植入体内后会变得更大。研究人员发现，在进展中的肿瘤中，T细胞的反应很快就耗尽了，而在消退的肿瘤中，T细胞仍然有功能。

然后，研究人员分析了这些肿瘤中的树突细胞群。树突状细胞的主要功能之一是从死亡细胞(如癌细胞或受病原体感染的细胞)中获取碎片，然后将蛋白质片段呈现给T细胞，提醒它们感染或肿瘤。

抗肿瘤免疫所需的最著名的树突状细胞类型是DC1细胞，它与能够消除癌细胞的T细胞相互作用。然而，研究人员发现，肿瘤消退并不需要DC1细胞。相反，利用单细胞RNA测序技术，他们发现了DC2细胞的一种之前未知的激活状态，DC2细胞是一种不同类型的树突状细胞，在消退的肿瘤中驱动T细胞激活。

麻省理工学院的研究小组发现，这些树突状细胞不是吞食细胞碎片，而是从肿瘤细胞上刮下称为MHC复合体的蛋白质，并将它们展示在自身的表面上。当T细胞遇到这些伪装成肿瘤细胞的树突细胞时，T细胞就会被强烈激活并开始杀死肿瘤细胞。

这一特殊的树突状细胞群似乎是被一类干扰素激活的，一类干扰素是细胞在应对病毒感染时通常产生的信号分子。研究人员在结肠和黑色素瘤肿瘤中发现了一小群这种树突细胞，但它们没有被适当地激活。然而，如果他们用干扰素治疗这些肿瘤，树突细胞开始刺激T细胞攻击肿瘤细胞。

靶向治疗

一些类型的干扰素已经被用来帮助治疗癌症，但是如果全身使用的话，它会产生广泛的副作用。Spranger说，这项研究的发现表明，以一种非常有针对性的方式将干扰素传递给肿瘤细胞，或者使用一种能刺激肿瘤细胞产生I型干扰素的药物，可能是有益的。

研究人员现在计划调查需要多少I型干扰素才能产生强烈的T细胞反应。大多数肿瘤细胞产生少量的I型干扰素，但不足以激活激活T细胞的树突状细胞群。另一方面，过多的干扰素对细胞是有毒的。

“我们的免疫系统天生就会对I型干扰素的细微差别做出非常显著的反应，从免疫学的角度来看，这是一件有趣的事情，”Spranger说。

“Type I interferon activates MHC class I-dressed CD11b⁺ conventional dendritic cells to promote protective anti-tumor CD8⁺ T cell immunity” by Ellen Duong, Tim B. Fessenden, Emi Lutz, Teresa Dinter, Leon Yim, Sarah Blatt, Arjun Bhutkar, Karl Dane Wittrup and Stefani Spranger, 19 November 2021, Immunity.
DOI: 10.1016/j.immuni.2021.10.020