慢性压力和抑郁会促进大脑的这种受体，Science最新研究能阻止它

消除应激小鼠的GPR158活性使其对抑郁和焦虑具有抵抗力。《科学》杂志上的一项新研究揭示了这种不寻常的大脑受体的结构，以及药物可能减少其摆动的方式。

　　

在这项研究中,11月18日发表在《科学》杂志上,研究人员使用超冷,单粒子电子显微镜,或低温电子显微镜,地图,在分辨率约一米的1000000000的三分之一,GPR158的原子结构,自己和当绑定到一个组协调其活动的蛋白质。

“我们研究这个受体已经超过10年了，并对它做了很多生物学研究，所以第一次看到它是如何组织的真的很令人欣慰，”Scripps研究中心神经科学系主任兼教授Kirill Martemyanov博士说。

临床抑郁症，也被称为重度抑郁症，估计在美国每年大约有2000万人受到影响。目前的治疗方法对包括单胺在内的其他已知受体有效，但并不总是对所有人都有效，因此需要其他选择。

Martemyanov和他的团队在2018年的一项研究中发现，在被诊断为重度抑郁症的人死亡时，他们的前额皮质中GPR158的水平异常高。他们还发现，将小鼠暴露在长期压力之下会增加小鼠前额叶皮层中这种受体的水平，导致类似抑郁的行为——而消除长期压力小鼠的GPR158活动则会使它们抵抗抑郁和压力的影响。此外，GPR158受体的活性也与前列腺癌有关。

从历史上看，GPR158并不容易研究。它被称为“孤儿受体”，因为科学家们还没有找到一种分子，这种分子负责以类似于打开开关的方式“打开”信号功能。这种受体也被认为不寻常，因为在大脑中，不像它家族中的大多数受体，它与一种称为RGS信号复合物的蛋白质复合物密切相关。RGS是“G蛋白信号调节因子”的简称，它对细胞信号传导起着强有力的抑制作用。然而，目前还不清楚GPR158为何参与其中。

在这项新的研究中，解决受体的结构为GPR158的工作原理提供了许多见解。首先，科学家们发现，它与RGS复合物的结合方式与许多受体与传统转导器的结合方式相同，这导致了它利用RGS蛋白作为信号转导手段的想法。其次，该结构揭示了受体存在于两个相互连接的GPR158蛋白副本，由磷脂稳定。

Martemyanov解释说:“这些是与脂肪相关的分子，它们有效地将受体的两半固定在一起。”

最后，在受体面向细胞外的另一侧，一个不寻常的模块被称为缓存区。作者认为，缓存区充当了激活GPR158分子的陷阱。此前从未在这些类型的受体中观察到缓存区，这证明了这种孤儿受体的独特生物学特性。

第一作者Dipak Patil博士是Martemyanov实验室的工作人员，他说解决结构问题提供了许多新的见解。

“我很高兴看到这种独特的GPCR结构。它是同类产品中的第一个，展示了许多新特性，并为药物开发提供了一条道路，”帕蒂尔说。

Martemyanov补充说，现在的挑战是如何利用从结构中收集到的信息来设计小分子疗法来对抗抑郁症。

他现在正在探索几种可能的方法，包括破坏两部分的排列，干扰RGS复合物的参与，或者用小的类药物分子结合物专门靶向缓存区域。Martemyanov说，无论采取何种方法，结构信息的可用性将极大地促进治疗抑郁症的药物开发工作。

这项研究得益于显微技术的最新进展，包括在超低温下冷冻蛋白质，并通过高倍显微镜的透镜检查它们的组织，这是一项被称为低温电子显微镜(Cryo-EM)的技术。

“这种显微镜使用电子束而不是光来成像蛋白质组合。结构生物学家蒂娜·伊泽德博士说:“与光相比，电子的波长更短，这使我们能够以接近原子的分辨率可视化我们的样品。”帕特里克·格里芬博士，斯克里普斯研究中心的科学主任，利用蛋白质组学平台技术，参与了这项研究。

“低温电子显微镜在解决生物分子结构方面取得重大突破的前景是巨大的。我们研究所坚定地致力于扩大冷冻电镜显微镜，这是通过最近收购和安装在校园的新显微镜成为可能。”

这项研究是由哥伦比亚大学的研究人员和印度坎普尔理工学院结构生物学家Appu Singh博士合作完成的。

Journal Reference:

1. Dipak N. Patil et al. Cryo-EM structure of human GPR158 receptor coupled to the RGS7-Gβ5 signaling complex. Science, 2021 DOI: 10.1126/science.abl4732