《PNAS》唐氏综合征与大脑衰老

一项新的研究表明，唐氏综合征患者大脑老化过程中的分子变化有助于解释为什么这些人在晚年容易患老年痴呆症。

　　

“我们发现影响单个脑细胞的分子和细胞多样性水平高得惊人，这为理解唐氏综合症和阿尔茨海默病提供了新的途径，”神经科学药物发现教授和高级副总裁Jerold Chun医学博士说。

老问题需要新技术

唐氏综合征，也被称为21三体综合征，当身体有一个额外的人类21号染色体副本，导致3个副本，而不是通常的2个。它是最常见的染色体疾病，每700个新生儿中就有一个患有此病。除了终身的认知挑战，所有唐氏综合症患者在晚年都特别容易发生神经退化。

“到他们40多岁的时候，每一个唐氏综合征患者都会经历一些阿尔茨海默病，”Chun说。“我们想知道阿尔茨海默病发病前大脑中发生了什么。”

虽然唐氏综合征患者罹患阿尔茨海默病的一些基因和生化途径已经被确定，但更宏观的情况——触发这些途径的细胞和分子变化——仍是一个谜。

为了研究这个问题，全教授和他的团队使用一种叫做单核转录组学的方法分析了29个死后的患有唐氏综合征的大脑，这种方法观察单个细胞内的RNA分子。因为RNA编码蛋白质，知道RNA序列就能揭示哪些蛋白质可能被产生。虽然这项技术在许多领域都得到了广泛应用，但它从未用于治疗唐氏综合征患者的大脑。此外，这篇论文还首次发表了长读测序在人脑中的应用，这是一种更准确、更不容易出错的基因测序方法。

Chun说:“我们的研究揭示了脑细胞类型中未被发现的变化，这些变化涉及成千上万从未见过的RNA，这些RNA用标准技术是看不到的。现在可以认为这些研究有助于理解大脑。”

唐氏综合征患者的大脑中有丰富的分子结构

该团队发现了唐氏综合征大脑的几个独特方面，可以帮助确定唐氏综合征认知挑战和阿尔茨海默病的起源。首先，他们发现在唐氏综合征中，大脑中总的抑制性神经元比兴奋性神经元更多，这意味着阻碍大脑电信号的神经元比触发电信号的神经元更多。他们还发现，活化的小胶质细胞在早期持续增加。小胶质细胞是一种脑细胞，是治疗常见阿尔茨海默病的新靶点。

“我们可以在年轻的大脑中看到这些小胶质细胞的特征，早在阿尔茨海默病发生之前，”Chun说。“这一发现确定了小胶质细胞是唐氏综合征大脑中一个突出的和早期的角色。”

研究小组还在数千种被称为内外显子连接(intra-exonic junction)的RNA中发现了特殊的特征，遗传物质的蛋白质编码部分在这里连接在一起，形成新的分子。这些连接以前只在一种叫做APP的基因中发现过，而这种基因的改变被认为是导致阿尔茨海默病的原因。           

这些连接的存在与大脑中一种被称为体细胞基因重组的现象是一致的:当DNA被重组成新的基因组合时。体细胞基因重组以前曾被研究人员提出在阿尔茨海默病中起作用，这些新发现支持了这一假设。

Chun说:“还需要更多的研究来确认这些新的RNA是反映了体细胞基因重组还是来自其他来源。但考虑到我们之前在阿尔茨海默氏症的大脑中发现的东西，这一新的唐氏综合征证据指向了这个方向，我们很高兴能进一步研究它。”

最好的可能还在后头

尽管这项工作还远远没有结束，但这项研究在观察唐氏综合征的整个生命周期的神经生物学方面迈出了前所未有的一步，创造了新的研究途径。

“唐氏综合征患者现在比历史上任何时候都活得长了，这真是太棒了，我们希望我们的研究最终有助于改善他们在所有年龄段的生活质量，”Chun说。“我们感谢大脑捐赠者以及他们的家人，感谢他们帮助我们的团队和其他研究人员继续塑造我们对唐氏综合征和阿尔茨海默氏症的理解。”

Carter R. Palmer, Christine S. Liu, William J. Romanow, Ming-Hsiang Lee, Jerold Chun. Altered cell and RNA isoform diversity in aging Down syndrome brains. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2021; 118 (47): e2114326118 DOI: 10.1073/pnas.2114326118