西达本胺通过BTG1介导的自噬逆转复发/难治B细胞淋巴瘤的化疗耐药

西达本胺通过BTG1介导的自噬逆转复发/难治B细胞淋巴瘤的化疗耐药

　　

　　2021年10月1日，国际学术期刊CELL DEATH & DISEASE在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所王兰研究组合作发表的题为“Chidamide triggers BTG1-mediated autophagy and reverses the chemotherapy resistance in the relapsed/refractory B-cell lymphoma”的最新研究成果。该研究证实了新型组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂西达本胺在利妥昔单抗/化疗耐药B细胞淋巴瘤细胞株（RRCLs）来源的细胞/小鼠模型中的治疗效果，这将有助于HDAC抑制剂在复发/难治性B细胞淋巴瘤的临床应用。

　　非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma，NHL）是一种高发病率和高致死率的癌症，B细胞淋巴瘤（B Cell Lymphoma，BL）的发病率占NHL的80%左右，而弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse Large B Cell Lymphoma， DLBCL）又是最常见的BL类型，其发生率占到NHL的30-35%左右。DLBCL作为最常见的成人淋巴瘤亚型，是一种在临床、病理、分子以及生物学水平上不尽相同的异质性肿瘤。6-8周期R-CHOP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)为治疗DLBCL的标准方案。无论老年患者还是年轻患者，5年生存率均可达到70%，多数患者可长期无病生存。但仍有部分患者初治反应差，或短时间内复发，预后很差。因此，迫切需要新的药物来改善这部分患者挽救性治疗的效果。

　　我们的研究发现西达本胺可以抑制利妥昔单抗/化疗耐药细胞株增殖并且诱导细胞周期阻滞在G0/G1期。西达本胺还可以抑制来自利妥昔单抗/化疗复发难治患者的原代B淋巴瘤细胞的增殖。耐药细胞株缺乏促凋亡蛋白，后续研究发现西达本胺通过激活自噬触发细胞死亡。基于RNA-seq和染色质免疫沉淀（ChIP）分析，我们确定BTG1和FOXO1为西达本胺靶基因，分别调控自噬和细胞周期。此外，西达本胺能够增加耐药细胞株对化疗药物顺铂的敏感性，西达本胺联合化疗药物顺铂显著降低了耐药细胞移植裸鼠淋巴瘤模型的肿瘤增殖。上述研究结果为进一步探索西达本胺在利妥昔单抗/化疗治疗后出现复发/难治性的B细胞淋巴瘤患者的治疗提供了理论基础。

　　中国科学院上海营养与健康研究所研究员王兰和复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师郭伟剑为该论文的共同通讯作者；瑞金医院血液学科/血液内科副主任医师薛恺，中科院上海营养与健康所博士研究生吴记传、李西亚，瑞金医院血液内科博士研究生李冉为论文的共同第一作者。该工作得到了复旦大学附属肿瘤医院张群岭主任医师和罗斯威尔帕克癌症研究所顾隽老师等的支持以及国家自然科学基金委、科技部重点研发项目，上海市“科技创新行动计划”优秀学术/技术带头人计划(青年)的资助。

图. 西达本胺通过BTG1介导的自噬逆转复发/难治B细胞淋巴瘤化疗耐药的分子机制图

　　原文链接：https://www.nature.com/articles/s41419-021-04187-5