NEJM：大约1/4的罕见病患者通过全基因组测序实现诊断

　　

一个由英国科学家领导的研究团队近日分享了英国“十万人基因组计划”试点阶段的成果，证明全基因组测序可以协助诊断相当一部分的罕见病。

这篇论文于11月11日发表在《新英格兰医学杂志》上。

通讯作者、伦敦玛丽女王大学的Mark Caulfield 博士表示：“我们的研究结果表明，在症状刚刚出现时采用这种全面而有效的基因组检测能够提高诊断率。这项研究为全基因组测序的临床实施铺平了道路。”

这项试点研究涉及到4660名参与者，其中包括2183名罕见病患者及其家属。他们是在十万人基因组计划的试点阶段进行了基因组测序。这些患者罹患161种罕见病，曾经耗费数年时间来寻找病因。

基因组测序是利用Illumina的短读长测序技术完成的，而Congenica和Fabric Genomics公司在数据分析方面做出了贡献，他们的临床遗传学团队根据表型来寻找最相关的变异。这三家公司的研究人员都参与撰写了论文。

研究团队借助电子病历数据、全基因组测序以及确定可疑变异优先级的自动化方法，成功诊断了四分之一的病例，发现了新颖和已知的致病突变或可能的致病突变，包括蛋白质编码区域的突变以及非编码区域的突变，后者可能会被外显子组测序遗漏。

伦敦玛丽女王大学的Damian Smedley表示：“我们发现的大部分致病变异是在编码区之外发现的，而现有方法无法检测到。这项研究为全球医疗保健体系采用全基因组测序作为罕见病患者的首选基因检测提供了理由。”

对于出现听力/视力、代谢、神经或智力障碍症状的患者，诊断率特别高。研究人员发现，40%-55%的患者得到了诊断。他们指出，当亲子家系或大家族的序列数据可用时，诊断就更加普遍。此外，对于单基因变化引起的疾病，诊断率也相对较高。不过，对于患有肿瘤综合征的患者，诊断率仅在6%左右。

在533例新诊断的患者中，他们发现134人的治疗方案或临床管理发生了变化。除了这些好处，研究人员还认为，通过基因组方法实现诊断也能够为卫生系统带来长期的成本优势，因为可以为患者提供更靶向、更有效的治疗方法，而无需采用收效不大的昂贵疗法。

研究人员概述了一些情况，让患者家庭和卫生系统都能节省开支。其中有一个10岁的女孩，她被诊断出带有纯合的剪接受体变异，导致免疫基因CTPS1出现缺陷。该基因是适应性免疫中的一个关键检查点。

他们解释说，这名女孩在三岁时出现严重水痘，曾送入重症监护室。在此后的七年间，她去各大医院看病共300多次，花费近50万美元。在获得基因组学诊断结果之后，孩子接受了治疗性骨髓移植，价格为9.8万美元。

研究团队指出，如果增加长读长序列数据和定相基因组，则有望让更多患者实现诊断。即便如此，目前的研究结果表明，仅仅依靠短读长基因组测序也能显著提高罕见病的诊断率。

作者在文中指出：“英格兰NHS正在对50万名罕见病和癌症患者进行全基因组测序。我们希望这项结果有助于其他卫生系统考虑基因组测序在罕见病患者护理中的作用。”

原文检索

100,000 Genomes Pilot on Rare-Disease Diagnosis in Health Care — Preliminary Report

N Engl J Med 2021; 385:1868-1880
DOI: 10.1056/NEJMoa2035790