背靠背两篇Nature细化大脑转录组、表观基因组和调节因子

人脑的回路包含1000多亿个神经元，每个神经元通过数千个突触连接与许多其他神经元相连，形成一个三磅重的器官，其复杂程度远远超过其无数部分的总和。

　　

然而，近年来，成像、测序和计算技术的变革性进展开启了以分子和细胞成分的分辨率绘制人脑的可能性。虽然最终目标仍有待实现，但研究人员已经在一项规模较小但同样重要的工作上稳步取得进展：一份小鼠大脑图谱。

在一个特殊的自然问题上，加利福尼亚大学圣地亚哥分校的研究人员和全国的同事们描述了他们在收集论文方面的进展。其中两篇论文由加州大学圣地亚哥分校的科学家担任资深作者，进一步细化了小鼠大脑关键区域内的细胞组织，更重要的是，细化了转录组、表观基因组和调节因子的组织，以及为这些脑细胞提供功能和用途的元素。

表观基因组学中心主任Bing Ren博士说：“为了真正了解大脑的功能，并从这些知识中开发出改善人类生活和健康的新药和疗法，我们需要从单个细胞的水平来观察和量化大脑的结构、组织和功能。”

“深度和特异性至关重要，”加州大学圣地亚哥分校认知科学系副教授、计算神经DNA动力学实验室主任Eran A.Mukamel博士表示同意。“我们需要一份全面的大脑零件清单，不仅包括神经元的位置和连接，还包括赋予它们特殊身份的分子和表观遗传指纹。”

基因调控元件

自2006年以来，国际社会一直在努力创建一个小鼠大脑的三维图谱，该图谱大约有豌豆大小，由大约800万到1400万个神经元和神经胶质细胞组成。尽管鼠的大脑不是人脑的缩影，但它已被证明是研究许多人脑功能、疾病和精神障碍的有力模型，部分原因是负责人类和啮齿动物器官构建和操作的基因90%相同。

在他们的论文中，专注于创建小鼠大脑基因调控元件图谱，这是大脑进化上最年轻的区域，支持高级感觉知觉、运动控制和认知功能。

最近对小鼠和人类大脑的调查显示，大脑包含分布在不同区域的数百种神经细胞类型，但转录调控程序——负责每个细胞独特基因表达模式的方向，以及由此产生的身份和功能——仍然未知。

Ren的研究小组在成年小鼠大脑中45个位置的80多万个单个细胞核中探测到可接近的染色质（染色体物质），然后利用这些数据绘制了160种不同细胞类型中491818个候选顺式调节DNA元素的状态图。顺式调控元件是非编码DNA的区域，用于调节相邻基因的转录（将DNA片段复制到RNA中）。

他们发现，不同类型的神经元位于小鼠大脑的不同区域，其空间分布和功能的特异性与每种细胞类型内独特的顺式调节DNA元件组相关，并可能受到其驱动。事实上，Ren的研究小组发现的一些细胞类型特异性元件被独立地证明足以驱动小鼠大脑特定亚类神经元中的报告基因表达。

令人惊讶的是，研究人员绘制的大多数鼠脑顺式调控元件在人类基因组中具有同源或相似的序列，可以作为调控元件，因此可以用于注释涉及人类脑细胞类型规范的基因调控元件。

Ren说，这些发现为哺乳动物大脑（包括人类）的基因调控程序的全面分析提供了基础，并且可以帮助解释导致人类各种神经疾病和特征的非编码风险变体。

转录组和表观基因元件

每个细胞或细胞群产生一种独特的RNA转录模式——从DNA转录的RNA链，为指导和维持生命的蛋白质传递遗传指令。据估计，哺乳动物细胞内每秒发生数百万次化学反应。这种复杂性，再加上描述基因、脂肪、蛋白质、糖和其他细胞生物学参与者功能的数据集不断增加，使得理解大脑是如何组织和功能的工作变得复杂。

Mukamel和同事们汇集了先进的测序技术，重点研究了老鼠的初级运动皮层，这是一个对运动至关重要的大脑区域。他们产生了超过500000个转录组和表观基因组，这些转录组和表观基因组是所有RNA分子和DNA修饰的综合列表，使每个小鼠脑细胞都是独一无二的。

利用新的计算和统计模型，他们在小鼠初级运动皮层中创建了56种神经元细胞类型的多模态图谱，全面描述了它们的分子、基因组和解剖特征。

Mukamel说，这项研究表明，每个脑细胞都有一个协调的基因表达模式和表观遗传调控模式，可以使用不同的测序技术进行高保真识别。正如一个个体具有特征性的笔迹、面部特征、声音模式和个性特征一样，作者发现运动皮层细胞类型的RNA和DNA特征将每个细胞与其相邻细胞区分开来。

Mukamel说，正如我们人类的个性有助于我们社区的力量和多样性一样，大脑回路中独特的基因表达和调控模式支持着一个具有特殊作用和相互依存功能的高度多样化的细胞网络。

Mukamel说，通过结合来自前所未有数量的细胞的表观基因组和转录组数据，该研究显示了单细胞测序技术全面绘制脑细胞类型的潜力，这一经验将有助于理解更复杂的人脑回路。

“An atlas of gene regulatory elements in adult mouse cerebrum” by Yang Eric Li, Sebastian Preissl, Xiaomeng Hou, Ziyang Zhang, Kai Zhang, Yunjiang Qiu, Olivier B. Poirion, Bin Li, Joshua Chiou, Hanqing Liu, Antonio Pinto-Duarte, Naoki Kubo, Xiaoyu Yang, Rongxin Fang, Xinxin Wang, Jee Yun Han, Jacinta Lucero, Yiming Yan, Michael Miller, Samantha Kuan, David Gorkin, Kyle J. Gaulton, Yin Shen, Michael Nunn, Eran A. Mukamel, M. Margarita Behrens, Joseph R. Ecker and Bing Ren, 6 October 2021, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-021-03604-1

“A transcriptomic and epigenomic cell atlas of the mouse primary motor cortex” by Zizhen Yao, Hanqing Liu, Fangming Xie, Stephan Fischer, Ricky S. Adkins, Andrew I. Aldridge, Seth A. Ament, Anna Bartlett, M. Margarita Behrens, Koen Van den Berge, Darren Bertagnolli, Hector Roux de Bézieux, Tommaso Biancalani, A. Sina Booeshaghi, Héctor Corrada Bravo, Tamara Casper, Carlo Colantuoni, Jonathan Crabtree, Heather Creasy, Kirsten Crichton, Megan Crow, Nick Dee, Elizabeth L. Dougherty, Wayne I. Doyle, Sandrine Dudoit, Rongxin Fang, Victor Felix, Olivia Fong, Michelle Giglio, Jeff Goldy, Mike Hawrylycz, Brian R. Herb, Ronna Hertzano, Xiaomeng Hou, Qiwen Hu, Jayaram Kancherla, Matthew Kroll, Kanan Lathia, Yang Eric Li, Jacinta D. Lucero, Chongyuan Luo, Anup Mahurkar, Delissa McMillen, Naeem M. Nadaf, Joseph R. Nery, Thuc Nghi Nguyen, Sheng-Yong Niu, Vasilis Ntranos, Joshua Orvis, Julia K. Osteen, Thanh Pham, Antonio Pinto-Duarte, Olivier Poirion, Sebastian Preissl, Elizabeth Purdom, Christine Rimorin, Davide Risso, Angeline C. Rivkin, Kimberly Smith, Kelly Street, Josef Sulc, Valentine Svensson, Michael Tieu, Amy Torkelson, Herman Tung, Eeshit Dhaval Vaishnav, Charles R. Vanderburg, Cindy van Velthoven, Xinxin Wang, Owen R. White, Z. Josh Huang, Peter V. Kharchenko, Lior Pachter, John Ngai, Aviv Regev, Bosiljka Tasic, Joshua D. Welch, Jesse Gillis, Evan Z. Macosko, Bing Ren, Joseph R. Ecker, Hongkui Zeng and Eran A. Mukamel, 6 October 2021, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-021-03500-8