PNAS：神经元神秘结构的功能

研究人员发现，在神经元上发现的神秘蛋白质簇是激活基因转录的钙信号“热点”，允许神经元产生关键蛋白质。这一发现可能有助于形成新的研究热点在大脑功能中的作用，并可能导致新的治疗类别。

　　

现在，这位加州大学戴维斯医学院(UC Davis School of Medicine)杰出的生理学和膜生物学教授可能终于找到了答案。在发表在《美国科学院院刊》(PNAS)上的一项新研究中，Trimmer和他的同事揭示，这些蛋白质簇是神经元中钙信号的“热点”，在激活基因转录方面发挥着关键作用。

转录允许部分神经元的DNA被“转录”成RNA链，然后用于制造细胞所需的蛋白质。

在许多动物中发现的结构

Trimmer的实验室在老鼠身上研究了这种神秘的簇状结构，但它们存在于无脊椎动物和所有脊椎动物中——包括人类。Trimmer估计在一个神经元上可以有50到100个这样的大簇。

他和他的同事们知道这些簇状结构是由一种让钾离子通过细胞膜(钾通道)的蛋白质形成的。他们还知道这些簇含有一种特殊类型的钙通道。钙通道允许钙进入细胞，根据细胞类型触发各种生理反应。

“这些神经元簇的存在是高度保守的，”Trimmer说。高度保守的特征在进化的时间尺度上相对不变，这表明它们在这些非常不同的动物类型中具有重要的功能特性。

海马体是大脑中神经元上的一个区域，在学习和记忆中起着重要作用。研究人员知道，对这些簇的破坏——例如钾离子通道的基因突变——会导致严重的神经紊乱。但原因尚不清楚。

“我们已经知道其他类型的离子通道簇的功能，例如那些在突触，很长时间了。然而，目前还不清楚这些更大的细胞体结构在神经元的生理过程中所起的作用。

实验用“诱饵”充斥钙通道

揭示神经元簇功能的实验是由尼古拉斯·c·维拉(Nicholas C. Vierra)设计的，他是Trimmer实验室的博士后研究员，也是这项研究的主要作者。

“我们开发了一种方法，可以让我们在神经元中分离钙通道和钾通道簇。一个关键的发现是，这种治疗阻断了钙引发的基因表达。这表明钙通道-钾通道在这些簇中是重要的神经元功能，”Vierra说。

在他们的实验中，研究人员通过用诱骗的钾通道碎片淹没神经元来“欺骗”这些簇中的钙通道。当钙通道抓住诱饵而不是真正的钾通道时，它们就离开了群集。

结果，将神经元电活动的变化与基因表达的变化联系起来的兴奋-转录耦合过程被灭活了。

“有很多不同的钙通道，但在这些簇中发现的特定类型的钙通道是将电活动的变化转化为基因表达的变化所必需的，”Trimmer说。“我们发现，如果干扰位于这些不寻常簇的钙信号蛋白，基本上就会消除兴奋-转录耦合，这对学习、记忆和其他形式的神经元可塑性至关重要。”

Trimmer和Vierra希望他们的发现将开辟新的研究途径。

“很多研究都集中在树突中的钙信号——神经元从其他神经元接收信号的部位。神经元胞体中的钙信号受到的关注较少。“现在，我们对神经元细胞体上这些特定部位的信号传递的重要性有了更多的了解。”

Trimmer说:“我们只是刚刚开始理解这种信号的重要性，但这些新结果可能提供的信息可以塑造它在大脑功能中的作用的新研究，也许最终会发展成新的治疗方法。”

该研究的其他作者包括Samantha C. O'Dwyer、colin Matsumoto和L. Fernando Santana，他们是加州大学戴维斯医学院生理和膜生物学系的教授。

这项研究是由美国国立卫生研究院资助的。

Journal Reference:

1. Nicholas C. Vierra, Samantha C. O’Dwyer, Collin Matsumoto, L. Fernando Santana, James S. Trimmer. Regulation of neuronal excitation–transcription coupling by Kv2.1-induced clustering of somatic L-type Ca2  channels at ER-PM junctions. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2021; 118 (46): e2110094118 DOI: 10.1073/pnas.2110094118021).