《PNAS》增强新冠病毒变种传染性的新机制

　　

创造性地再现SARS-COV-2病毒颗粒，其表面布满刺突蛋白

酶的过程改变刺突蛋白的功能。

美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的科学家发现，细胞中的一个过程可能会限制SARS-CoV-2的传染性，而α和δ变异的突变克服了这种影响，可能会增强病毒的传播能力。研究结果发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of The National Academy of Sciences)网络版上。这项研究是由NIH国家牙科和颅面研究所(NIDCR)的高级研究员Kelly Ten Hagen博士领导的。

自2020年初冠状病毒大流行开始以来，出现了几种传染性更强的SARS-CoV-2变种，导致COVID-19。在最初的或野生型病毒之后，出现了α变种，该变种于2021年初在美国广泛传播，随后出现了δ变种，这是目前流行的最普遍的毒株。这些变异获得了突变，帮助它们感染人类并更容易传播。许多突变会影响刺突蛋白，病毒利用刺突蛋白进入细胞。科学家们一直试图了解这些变化如何改变病毒的功能。

“在整个大流行期间，NIDCR的研究人员应用了他们在口腔健康科学方面的专业知识，回答了有关COVID-19的关键问题，”NIDCR主任Rena D’Souza博士说。“这项研究为α和δ变异的更大传染性提供了新的见解，并为未来治疗的发展提供了一个框架。”

SARS-CoV-2的外表面装饰着刺突蛋白，病毒利用刺突蛋白附着在细胞上并进入细胞。然而，在这发生之前，刺突蛋白必须被宿主蛋白从furin酶开始的一系列切割或裂解激活。在α和δ变异中，刺突蛋白的突变似乎增强了furin切割，这被认为是使病毒更有效地进入细胞。

研究表明，在某些情况下，蛋白质的裂解可以通过在裂解位点附近加入大量的糖分子来减少，这一过程是由一种叫做GALNTs的酶完成的。Ten Hagen的团队想知道这种情况是否会发生在SARS-CoV-2刺突蛋白上，如果是的话，它是否会改变蛋白质的功能。

为了找到答案，科学家们研究了GALNT活性对果蝇和哺乳动物细胞中刺突蛋白的影响。实验表明，一种酶，GALNT1，给野生型刺突蛋白添加糖，这一活动减少了furin裂解。相比之下，刺突蛋白的突变，比如α和δ的突变，会降低GALNT1的活性，增加furin的切割。这表明，GALNT1活性可能部分抑制野生型病毒中的furin切割，而α和δ突变克服了这一效应，允许furin切割不受抑制。

进一步的实验支持了这一观点。研究人员在培养皿中培养的细胞中表达了野生型或突变型刺突。他们观察到这些细胞有与邻近细胞融合的倾向，这种行为可能会在感染期间促进病毒的传播。科学家们发现，表达突变刺突蛋白的细胞与邻近细胞融合的频率高于表达野生刺突蛋白的细胞。在GALNT1存在的情况下，具有野生型刺突蛋白的细胞融合的频率也较低，这表明其活性可能限制刺突蛋白的功能。

Ten Hagen说:“我们的发现表明，α和δ突变克服了GALNT1活性的抑制作用，这可能增强病毒进入细胞的能力。”

为了观察这一过程是否也会发生在人类身上，研究小组分析了健康志愿者细胞中的RNA表达。研究人员发现，GALNT1在SARS-CoV-2易感的上、下呼吸道细胞中广泛表达，表明该酶可能影响人类感染。科学家们推测，GALNT1表达的个体差异可能会影响病毒的传播。

Ten Hagen说:“这项研究表明，GALNT1的活性可能调节病毒的传染性，并提供了alpha和delta变异的突变如何影响这一点的见解。”

这些知识可以为未来开发新的干预措施提供信息。

“Furin cleavage of the SARS-CoV-2 spike is modulated by O-glycosylation” by Liping Zhang, Matthew Mann, Zulfeqhar A. Syed, Hayley M. Reynolds, E. Tian, Nadine L. Samara, Darryl C. Zeldin, Lawrence A. Tabak and Kelly G. Ten Hagen, 3 November 2021, Proceedings of the National Academy of Sciences.
DOI: 10.1073/pnas.2109905118