维甲酸治疗可能改善罕见遗传性疾病患者的视力

研究人员利用从患有Usher综合征的患者和小鼠身上获得的数据，记录了患者视力受损的自然史，并确定了渐进性视力丧失背后的细胞机制。基于这些发现，研究小组能够测试一种维甲酸疗法，该疗法可以改善Usher综合征小鼠的视力。研究人员说，现在应该考虑对Usher综合征患者进行类似的治疗，看看这种治疗是否可以减缓视力丧失。

　　

基于2021年11月9日发表在《eLife》杂志上的这些发现，该团队能够测试一种类维生素a疗法，改善乌谢尔综合征小鼠的视力。研究人员说，现在应该考虑对鄂榭综合征患者进行类似的治疗，看看这种治疗是否可能减缓视力下降。

Usher综合征1F型(USH1F)会导致耳聋、进行性视力丧失和平衡问题。在德系犹太人中，每个人都有2%的机会携带乌舍尔综合征1F型突变，约占乌舍尔综合征1型病例的60%。目前还没有被批准的治疗方法来防止厄谢尔综合症患者的视力下降或恢复视力。

UMSOM耳鼻喉科头颈外科和眼科教授Zubair M. Ahmed博士说:“我们在小鼠身上使用的药物可能为改善1F型厄舍尔综合征患者的眼睛健康迈出了第一步。”“不幸的是，这些药物不能永久治愈视力丧失，因为药物不能修复损伤或防止眼睛退化。然而，它应该会改善这些患者仍然拥有的组织的功能。”

这项研究的第一作者Saumil Sethna博士,讲师在耳鼻喉科学——头部和颈部手术,说,“目前fda批准的亲戚可用这些类维生素a的药物,通过临床试验安全,连同其他的二期临床试验治疗其他类型的视力丧失障碍。”

该团队希望与其中一家测试这些药物的公司合作，在1F型厄舍尔综合征患者中开展临床试验，看看它是否能通过防止持续的视力丧失来帮助患者。

“大约20年前，PCDH15基因的一个关键突变的识别是一个关键的突破，有助于诊断和筛查某种形式的厄谢尔综合征的载体，现在导致发现一种潜在的预防治疗与该综合征相关的视力丧失，”NIDCD分子遗传学实验室主任Thomas B. Friedman博士说。“这项工作体现了基础科学研究在推动新型诊断和治疗方法发展方面的价值。”

在这项研究之前，只有1F型Usher综合征的轶事数据报道，没有任何详细的数据分析，随着时间的推移，眼睛异常恶化。在21世纪初，这项研究的共同作者，包括NIDCD的弗里德曼博士，发起了一个亚瑟综合征自然史项目，并招募了13名亚瑟综合征1F的研究参与者，跟踪他们伴随失明的20年或更长时间的自然进展。艾哈迈德博士当时是弗里德曼博士实验室的博士后研究员。Wadih Zein医学博士是NEI眼科专家，在遗传性视网膜变性方面有专长，他是自然历史研究的主要研究者，并总结了多年来收集的患者发现。根据对视力测试的分析，泽恩博士发现，鄂榭综合征1F型突变导致50%的研究参与者在50岁之前法定失明。

另外，艾哈迈德博士创造了一只患有亚瑟综合症的老鼠，弗里德曼博士的13个病人都有这种症状。PCDH15基因的这种突变导致原钙粘蛋白-15的缩短。然而，这种突变的原cadherin-15导致失明的机制尚不清楚。为了解开这个谜题，弗里德曼博士的泽恩博士和艾哈迈德博士的团队决定合作，将他们多年来独立收集的人类和老鼠的眼睛特征与这种基因状况进行比较。

将Usher综合征小鼠模型与健康小鼠进行比较，Ahmed博士的团队确定了原钙粘蛋白-15的两种功能。首先，原钙粘蛋白15帮助明暗循环蛋白在眼睛中感光细胞的不同区域之间来回移动。其次，原钙粘蛋白15也需要循环利用对眼睛组织功能至关重要的分子，即类维生素a。厄舍尔综合征1F型突变小鼠在某种眼细胞中降低了类维生素a的水平。

接下来，研究人员给乌谢尔综合症小鼠注射了一种类维生素a药物，看看它是否改善了它们的视力。在乌谢尔综合症小鼠体内注射类维生素a增加了年轻小鼠和成年小鼠的眼电活动，表明视觉功能改善。

艾哈迈德博士说:“除了类维生素a替代疗法，我们还可以考虑开发更多的永久性疗法来治疗或预防1F型厄舍尔综合征患者的失明，这可能也会纠正或替代原钙粘蛋白-15的其他功能。”

e·阿尔伯特·莉丝,医学博士、MBA医疗事务执行副总裁,巴尔的摩,和约翰·z和作者k·鲍尔斯特聘教授和院长,马里兰大学医学院的说:“人天生耳聋,像亚瑟综合征患者,依靠他们的其他感官交流和理解这个世界。随后的视力丧失会带来严重的挑战，可能会被隔离。这项工作建立了基础发现，可能有一天会改善患有罕见遗传疾病(如鄂榭综合症)的人的生活。”

Journal Reference:

1. Saumil Sethna, Wadih M Zein, Sehar Riaz, Arnaud PJ Giese, Julie M Schultz, Todd Duncan, Robert B Hufnagel, Carmen C Brewer, Andrew J Griffith, T Michael Redmond, Saima Riazuddin, Thomas B Friedman, Zubair M Ahmed. Proposed therapy, developed in a Pcdh15-deficient mouse, for progressive loss of vision in human Usher syndrome. eLife, 2021; 10 DOI: 10.7554/eLife.67361