我国学者在骨关节炎机制研究方面取得进展

【字体: 时间:2021年11月05日 来源:国家自然科学基金委员会

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  在国家自然科学基金项目(批准号:81991514、81730067)等资助下,南京大学医学院郭保生和蒋青研究团队发现了滑膜成纤维细胞退行性改变参与调控骨关节炎发生的分子机制,研究成果以“甲基化转移酶METTL3介导ATG7的m6A甲基化修饰通过调控自噬—GATA4轴促进细胞衰老和骨关节炎进展(METTL3-mediated m6A modification of ATG7 regulates autophagy-GATA4 axis to promote cellular senescence and osteoarthritis progression)”为题,于2021年10月27日在线发表于《风湿病学年鉴》(Annals of the Rheumatic Diseases)。全文链接:https://ard.bmj.com/content/early/2021/10/27/annrheumdis-2021-221091。

  骨关节炎是一种临床常见的运动系统退行性疾病,表现为缓慢发展的关节疼痛、压痛、僵硬、关节肿胀、活动受限和关节畸形等,好发于负重关节及活动量较多的关节,多见于中老年人群。它的病理表现主要是由于增龄、肥胖、劳损、创伤、关节先天性异常、关节畸形等因素引起的关节软骨退行性变、关节边缘和软骨下骨反应性增生。该疾病早期尚缺乏有效的治疗药物,当进展至终末期时,临床主要以关节置换作为治疗手段。随着我国人口老龄化的不断加剧,骨关节炎的患病率也不断攀升,给患者和社会均带来了巨大的经济负担。阐明骨关节炎发生及进展的分子机制,具有很好的科学意义和临床应用价值。

  该团队首先在骨关节炎患者的临床标本与小鼠模型中发现,大量滑膜成纤维细胞早于软骨细胞出现退行性改变,且程度也重于软骨细胞;同时还发现骨关节炎中滑膜成纤维细胞的自噬水平明显降低,改善其自噬水平能够抑制骨关节炎的进展。该团队进一步发现m6A甲基化修饰在骨关节炎的发生、发展过程中起重要作用,滑膜成纤维细胞中高表达的甲基化转移酶METTL3通过促进自噬相关基因ATG7的甲基化导致其转录水平降低,进而抑制了成纤维细胞的自噬。这一过程增加了转录因子GATA4的表达,并通过促进衰老相关分泌蛋白(SASP)的转录,增加基质金属蛋白酶MMP13的表达及活性,最终导致滑膜成纤维细胞的退行性改变与关节软骨基质的降解。靶向抑制METTL3可有效抑制滑膜成纤维细胞的退行性改变,并抑制骨关节炎的发生与发展(图1)。

  该研究阐明了滑膜成纤维细胞退行性改变参与骨关节炎发生的机制,即METTL3介导的ATG7甲基化,导致滑膜成纤维细胞自噬水平降低从而引发该细胞发生退行性改变,并释放衰老相关分泌蛋白,促进了软骨基质的降解,最终导致骨关节炎的发生。该研究也为骨关节炎的治疗药物开发提供了新的潜在靶点。

图1 骨关节炎发生过程中滑膜成纤维细胞退行性改变及其介导软骨基质降解的分子机制模式图

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