Moderna部署“下一代体内基因编辑疗法”计划

mRNA巨头Moderna正式进入基因编辑领域，指向下一代体内基因编辑疗法。

　　

2020年底，美国FDA紧急批准了Moderna和BioNTech /辉瑞两种mRNA疫苗，用于预防COVID-19肺炎。事实上，早在COVID-19大流行之前，mRNA疫苗就以其独特的优势吸引了大量制药企业参与研发。

今天，mRNA疫苗在COVID-19领域的成功，极大地刺激和促进了mRNA技术的发展和扩展。

根据现有订单，预计mRNA疫苗今年将为Moderna带来高达200亿美元的收入。在今年8月举行的第二季度业绩电话会议上，Moderna首席执行官Stéphane Bancel表示:“Moderna对核酸技术、基因治疗、基因编辑、新型传递技术非常感兴趣，并透露了进军基因编辑领域的计划。”

几天前，Moderna进入基因编辑领域的计划终于敲定。Moderna宣布将与基因编辑初创公司Metagenomi合作，将Metagenomi基于CRISPR的下一代基因编辑系统和其他基因编辑系统与Moderna的mRNA LNP技术和传递技术相结合，开发下一代体内基因治疗编辑过程。严重遗传性疾病治疗方法的发展。

Moderna说，双方的合作不仅仅是敲除基因、修改碱基或修复基因突变。这种合作的追求是更大的，它是为了创造新的基因编辑工具，这样科学家就可以有更好的基因编辑工具，让医生更好地治疗遗传疾病。

此次合作双方并未透露合作的具体细节，但据了解，Metagenomi拥有大量新的基因编辑核酸酶，而Moderna在mRNA技术和递送领域有着丰富的经验。双方的合作是相辅相成的。

在一定的基础上将基因编辑治疗推广到临床。Moderna表示，他希望在5-10年后，当人们考虑体内基因编辑时，他们会同时想到Moderna和Metagenomi。

以CRISPR为代表的基因编辑技术近年来发展迅速，涌现了许多优秀的基因编辑初创企业。为什么Moderna选择了仅成立2年多的创业公司Metagenomi ?

2018年，加州大学伯克利分校的元基因组研究人员布莱恩·托马斯(Brian Thomas)和吉莉安·班菲尔德(Jillian Banfield)创立了Metagenomi。今年5月完成A+轮融资，A轮融资总额7500万美元。该公司利用机器学习来挖掘微生物基因组，以发现可用于基因编辑的新核酸酶。

到目前为止，他们已经发现了数百种潜在的核酸酶。据创始人布莱恩·托马斯介绍，其所含核酸酶在基因编辑效率方面优于现有的CRISPR-Cas9基因编辑系统，编辑效率超过90%，有的甚至超过95%。 

2021年6月26日，国际顶级医学杂志《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表了诺贝尔奖得主詹妮弗·杜德纳(Jennifer Doudna)创办的Intellia的基于CRISPR的体内基因治疗编辑器的全球首个临床试验结果。

本研究采用脂质纳米粒(LNP)递送载体，将靶向致病基因TTR基因的sgRNA mRNA序列和优化后的spCas9蛋白递送至肝脏。成功治疗重症罕见遗传性疾病及转甲状腺素淀粉样变(ATTR) 6例。

本次体内CRISPR基因编辑治疗临床试验的结果，极大地扩展了CRISPR基因编辑治疗的应用范围。它可以直接注射到体内进行高效的基因编辑，为许多遗传疾病的治疗开辟了新的途径。医学的新时代。

Moderna总裁斯蒂芬·霍格(Stephen Hoge)表示，Moderna一直在密切关注基因编辑领域，正在思考其mRNA技术如何帮助向不同组织提供“基因编辑产品”。他还表示，现在是向基因编辑方向扩展的好时机。

事实上，除了目前流水线的多种疫苗研发，Moderna也已经开始做基因治疗相关的研究。

2021年5月25日，Moderna的罕见病研究团队在《Nature Communications》杂志上发表了一项使用脂质纳米颗粒(LNP)传递工程mRNA治疗糖原储存疾病的临床前研究。

预防性疫苗

预防传染病疫苗仍是Moderna的核心业务。除了用于预防COVID-19的mRNA-1273之外，另外两种针对COVID-19突变株的mRNA疫苗正在进行临床试验。

针对巨细胞病毒、人偏肺病毒（HMPV）和副流感病毒3 (hMPV/PIV3)、寨卡病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)和H7N9流感病毒的mRNA疫苗的临床试验已经开始。

针对EB病毒、流感病毒、艾滋病毒和尼帕病毒的mRNA疫苗的临床前研究正在进行中。

全身细胞疗法 

用于丙酸血症治疗的mRNA-3927已开始临床试验，用于甲基丙二酸血症、苯丙酮尿症、1a型糖原储存病的mRNA治疗均处于临床前阶段。

这四种疾病是罕见的常染色体隐性遗传疾病。正确的mRNA被系统地输送到细胞中，以表达蛋白质的正确功能，从而达到治疗疾病的目的。

再生疗法

AZD8601项目是一个编码血管内皮生长因子(VEGF-A)的局部mRNA治疗项目。它由Moderna与阿斯利康合作开发，用于治疗接受心脏搭桥(CABG)手术的心力衰竭患者。目前正在进行第二阶段临床试验。

全身分泌和细胞表面治疗 

这类患者也需要全身输送治疗。其中，用于基孔肯雅病毒的mRNA-1944取得了最快的进展。第一阶段临床试验已经结束。经静脉输注后，可长时间产生中和基孔肯雅病毒的抗体。其余3种编码松弛素、PD-L1和IL2的mRNA治疗仍处于临床前阶段。

癌症疫苗 

这两种癌症疫苗是与Merke联合开发的，并已进入临床试验。这两种疫苗分别是针对KRAS突变体的个体化癌症疫苗mRNA-4157和癌症疫苗mRNA-5671。

前者通过刺激T细胞免疫反应增强免疫检查点抑制剂的作用。可与免疫分析抑制剂联合使用，提高癌症治疗效果。

后者编码KRAS的主要突变体:G12D、G12V、G13D、G12C，用于靶向治疗KRAS突变引起的非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌。

瘤内癌症免疫学 

在肿瘤内肿瘤免疫学领域，Moderna有3种疗法正在开发中。它将编码促炎细胞因子的mRNA注入肿瘤，刺激炎症反应，将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，从而改善免疫检查。一些抑制剂的治疗效果

这三种疗法分别是mRNA-2416编码OX40L，实体瘤和淋巴瘤的治疗处于临床一期，卵巢癌的治疗处于临床二期；MRNA-2752编码OX40L + IL23 + IL36γ，用于治疗实体瘤和淋巴瘤，目前处于临床一期；MED1191编码IL-12，是与阿斯利康联合开发的治疗实体肿瘤的药物，目前处于临床1期。然而，有消息称，Moderna已经决定放弃mRNA-2416。

  (来源:互联网,仅参考)

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