新发现治疗B细胞淋巴瘤的抑制剂

　　

   

   

图像:IHMT-EZH2-115在异种移植小鼠模型中的抗肿瘤疗效评价

近日，由中国科学院合肥物质科学研究院刘青松教授领导的研究人员发现了一种有效的选择性zeste同源物2 (EZH2)增强剂抑制剂ihht -EZH2-115，用于治疗b细胞淋巴瘤。

EZH2是polycomb抑制复合物2的酶亚基。作为一种治疗癌症的治疗靶点，已经得到了广泛的研究。EZH2的过度表达或突变已在血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤中被发现。EPZ6438 (tazemettostat)是美国食品和药物管理局(FDA)批准的首个EZH2野生型和突变体选择性抑制剂。尽管临床取得了成功，但EZH2抑制剂的多样性仍然是临床前机制和临床病理研究的迫切需要。

在本研究中，研究人员从临床前模型中表现出抗b细胞淋巴瘤作用的EPZ6438开始，在计算机辅助药物设计指导下，采用聚焦药物化学方法获得IHMT-EZH2-115。

生化分析表明，IHMT-EZH2-115对EZH2野生型和突变型均有较强的抑制作用。同时，它对广泛的组蛋白甲基转移酶表现出高选择性。此外，该抑制剂对ezh2a677g、Y641F、Y641N和Y641S杂合突变的细胞具有良好的抗增殖活性。

在体内，IHMT-EZH2-115在两种具有EZH2突变的弥漫大b细胞淋巴瘤小鼠模型Pfeiffer (EZH2 A677G)和karpas422 (EZH2 Y641N)中表现出良好的口服药代动力学特征，并显示出剂量依赖的抗肿瘤作用。

这些结果表明IHMT-EZH2-115可能是EZH2突变驱动肿瘤的潜在临床开发候选基因。