神经调控手术治疗强迫症的脑网络机制

北京大学心理与认知科学学院、北京大学麦戈文脑科学研究所、北大-清华生命科学联合中心研究员王征实验室在国际学术期刊Molecular Psychiatry上在线发表研究论文，报道两种神经调控手术干预难治性强迫症的脑网络模式调控的异同，为个体化术前治疗方式筛选、术后康复评估提供影像学依据。

　　

日前，北京大学心理与认知科学学院、北京大学麦戈文脑科学研究所、北大-清华生命科学联合中心研究员王征实验室在国际学术期刊Molecular Psychiatry上在线发表题为“Common and differential connectivity profiles of deep brain stimulation and capsulotomy in refractory obsessive-compulsive disorder”的研究论文，报道两种神经调控手术干预难治性强迫症的脑网络模式调控的异同，为个体化术前治疗方式筛选、术后康复评估提供影像学依据。

强迫症（Obsessive–compulsive disorder, OCD）是一种严重的慢性精神障碍，终生患病率达到2%—3%，被WHO列为全球第四大高发的精神障碍。它也是十大致残性疾病之一，不仅严重威胁患者的生命健康，还带来沉重的家庭和社会负担。王征课题组围绕强迫症的病理环路解析，结合灵长类模型和人类临床病患（J Neurosci, 2020），原始创新跨物种机器学习模型用于提升临床自闭症和强迫症患者的影像学诊断准确率（Am J Psychiatry, 2021；同期配发了专家点评）；围绕药物干预的疗效机制，发现五羟色胺类的传统一线药物对强迫症患者不同脑区灰质体积的双向调节效应（EBioMedicine，2017），但将近30%的患者对常规的药物和认知行为治疗等手段都没有积极响应。

针对这部分难治性强迫症病人，手术治疗被认为是最后的终极救赎。强迫症手术干预方案通常靶向调控皮层-纹状体-丘脑-皮层（简称 CSTC）环路中的核心脑区，包括内囊前肢毁损术（简称毁损术）和腹侧内囊前肢/腹侧纹状体的深部脑刺激（Deepbrainstimulation，简称DBS）。课题组前期从功能连接的角度发现，毁损术治疗会显著降低患者的腹侧纹状体-前扣带回的连接强度（Biol Psychiatry，2018；同期配发了专家点评）；从结构连接的角度看，毁损术治疗引起了脑内大范围白质和灰质的形态学变化，并且尾状核的体积减少与术后症状恢复相关联（Biol Psychiatry CNNI, 2021）；同时，患者的背外侧前额叶投射到丘脑的纤维束越多，术后康复的效果越好（J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2021）。但是，目前尚不清楚DBS和毁损术在调控脑网络模式上有什么相同与不同的特征？这种脑网络模式的改变进而是如何改善临床症状的？能否用脑影像技术建立不同神经调控手术特异的改变脑环路“环路指纹”，并应用到术前治疗方式筛选、优化个体术后疗效？

针对上述问题，王征实验室汇集了215例被试的临床和磁共振影像数据，包含有104例强迫症患者和82例健康对照，其中27例重度强迫症接受了毁损术治疗且在术后也进行了磁共振扫描；以及荷兰阿姆斯特丹大学合作者提供的15例健康对照和14例接受DBS治疗的强迫症患者数据。随后研究人员利用静息态功能磁共振影像数据构建了大尺度脑网络，建立基于主成分回归的机器学习模型，分析发现外侧前额叶皮层预测术前强迫症症状评分权重较大。手术前后的对照分析发现，毁损术和DBS对整个CSTC功能网络的作用都具有一种特殊的偏侧性，降低了皮层-皮层下的功能连接的同时却增强了皮层-皮层的功能连接（图一）。其中，86%的皮层-皮层下功能连接被DBS显著减弱，而100%的皮层-皮层功能连接被增强（图一A）；92%的皮层-皮层下功能连接被毁损术显著减弱，而92%的皮层-皮层功能连接被显著增强（图一B）。

图一：两种神经调控手术的脑网络调控模式

前期王征团队运用图论方法已发表过系列脑网络功能分析的成果（Biol Psychiatry, 2016; Cereb Cortex, 2018），这里选用通讯强度（communication strength）来解读皮层-皮层和皮层-皮层下的网络模式改变（图二A）。结果发现：DBS和毁损术都显著趋向于减弱皮层-皮层下，增强皮层-皮层的网络通讯强度。同时，DBS所导致的腹外侧前额叶皮层-皮层网络通讯强度的增强与患者的抑郁评分改善呈正相关；毁损术所导致的中外侧前额叶的皮层-皮层网络通讯强度增强与患者的焦虑评分改善呈正相关（图二B）。

那么，被调控环路的网络通讯强度是否可用于术前选择手术治疗方式的影像诊断指标呢？如果可行，是哪个靶点脑区呢？研究人员随后对每个脑区进行术前网络通讯强度的线性建模：网络通讯强度 ~ 治疗方式+治疗结果+ 治疗方式×治疗结果，其中治疗方式为DBS或毁损术，治疗效果为临床症状评分在手术前后的改变。治疗方式和治疗效果的交互作用（治疗方式治疗效果）的显著性可帮助鉴定在DBS或者毁损术中指示不同治疗效果的脑区。分析后发现，腹外侧前额叶的皮层-皮层下网络通讯强度可指导选择改善抑郁症状的手术方式，中外侧前额叶的皮层-皮层网络通讯强度可指导选择改善焦虑症状评分的手术方式（图二C）。后验皮尔森相关分析进一步揭示：腹外侧前额叶的术前皮层-皮层下网络通讯强度越低则越倾向于选择DBS，而中外侧前额叶的术前皮层-皮层网络通讯强度越低则越倾向于选择毁损术。

图二：神经调控手术靶向改变皮层-皮层下、皮层-皮层间的网络通讯强度

综上，本研究发现了DBS和毁损术这两种不同的神经调控手术共有的脑网络调节效果：减弱皮层-皮层下网络通讯的同时增强了皮层-皮层间的网络通讯。这种局部抑制远端增强的模式也提示，大脑功能网络对靶向神经调控的响应并不是简单地被动性扩散（passivediffusion）物理刺激效应，而可能经历了自适应式的功能重组（adaptive reorganization）。与此同时，这两种神经调控手术优先改善临床症状的维度不尽相同：靶向增强外侧前额叶的皮层-皮层网络通讯可能缓解焦虑或情绪相关临床症状，且这一指标可作为潜在的抉择手术方式的影像学依据。课题组后续将进一步发展此前提出的全脑尺度动力学建模方法（Neurosci Bulletin, 2018），模拟神经调控的网络规律，为开展前瞻性临床实验提供理论指导，辅助神经调控干预前后的临床评估。

中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）博士生陈潇宇和上海市精神卫生中心主任王振为该文共同第一作者，王征为唯一通讯作者。本课题得到了荷兰阿姆斯特丹大学Damiaan Denys教授及其团队和英国剑桥大学Valerie Voon教授的合作支持，以及广东省重点领域研发计划项目、国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金委和上海市市级科技重大专项的资助。