科学家们发现了阿尔茨海默病在大脑中发展的原因——这与以前的观点大不相同

　　

研究人员首次使用人类数据来量化导致阿尔茨海默氏症并发现它的发展方式与之前认为的非常不同。他们的结果可能对潜在治疗的发展有重要的意义。

由剑桥大学领导的国际研究小组发现，阿尔茨海默病不是从大脑中的单个点开始，引发导致脑细胞死亡的连锁反应，而是提前到达大脑的不同区域。疾病通过产生有毒蛋白质簇杀死这些区域的细胞的速度，限制了疾病整体发展的速度。

研究人员使用了阿尔茨海默病患者的死后大脑样本，以及从患有轻度认知障碍到阿尔茨海默病患者晚期的活体患者的PET扫描，来跟踪tau蛋白的聚集。tau蛋白是与阿尔茨海默病有关的两种关键蛋白质之一。

“这项研究显示了使用人类数据而不是不完美的动物模型的价值。——托马斯·诺尔斯

在阿尔茨海默病中，tau蛋白和另一种叫做淀粉样蛋白- β的蛋白质形成缠结和斑块——统称为聚集物——导致脑细胞死亡和大脑萎缩。这会导致记忆丧失、性格改变和日常活动困难。

通过结合5个不同的数据集，并将它们应用到同一个数学模型中，研究人员观察到，控制阿尔茨海默病进展速度的机制是大脑单个区域中聚集物的复制，而不是聚集物从一个区域到另一个区域的扩散。

发表在《科学进展》(Science Advances)杂志上的研究结果，为理解阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的进展开辟了新的途径，也为未来的治疗开辟了新的途径。

多年来，人们一直用“级联”和“连锁反应”这样的术语来描述导致阿尔茨海默病的大脑过程。这是一种很难研究的疾病，因为它发展了几十年，只有在检查死后的脑组织样本后才能给出明确的诊断。

多年来，研究人员主要依靠动物模型来研究这种疾病。从老鼠身上得到的结果表明，阿尔茨海默病传播迅速，因为有毒的蛋白质簇会在大脑的不同部位聚集。

这篇论文的第一作者、剑桥大学尤瑟夫·哈米德化学系的格奥尔格·梅斯尔(Georg Meisl)博士说:“人们一直认为，阿尔茨海默氏症的发展方式与许多癌症类似:在一个区域聚集，然后扩散到整个大脑。”“但相反，我们发现，当阿尔茨海默病开始时，大脑的多个区域已经聚集了一些物质，因此试图阻止区域之间的传播对减缓疾病收效甚微。”

这是人类数据首次被用来追踪随着时间的推移控制阿尔茨海默病发展的过程。这在一定程度上得益于剑桥大学在过去十年中开发的化学动力学方法，该方法可以模拟大脑中聚集和扩散的过程，以及PET扫描的进步和其他大脑测量灵敏度的提高。

“这项研究显示了利用人类数据而不是不完美的动物模型进行研究的价值，”同样来自化学系的资深合著者托马斯·诺尔斯教授说。“看到这一领域的进展令人兴奋——15年前，我们和其他人在试管中确定了简单系统的基本分子机制;但现在我们能够在真实患者的分子水平上研究这一过程，这是未来开发治疗方法的重要一步。”

研究人员发现，tau蛋白聚合体的复制速度惊人地慢——需要长达5年的时间。“神经元在阻止聚集物形成方面出奇地好，但如果我们要开发一种有效的治疗方法，我们需要找到使它们更好的方法，”剑桥大学英国痴呆症研究所的资深合著教授大卫·克勒曼爵士说。“生物学是如何进化到阻止蛋白质聚集的，这很有趣。”

研究人员表示，他们的研究方法可以用来帮助开发阿尔茨海默病的治疗方法。据估计，阿尔茨海默病影响着全球4400万人。此外，该方法可以应用于其他神经退行性疾病，如帕金森病。

诺尔斯说:“关键的发现是，在我们研究的疾病阶段，阻止聚集物的复制比它们的繁殖更有效。”

研究人员现在正计划研究该疾病发展的早期过程，并将研究扩展到其他疾病，如额颞叶痴呆、创伤性脑损伤和进行性核上性麻痹，这些疾病中tau蛋白聚集也会形成。

参考文献：

“In vivo rate-determining steps of tau seed accumulation in Alzheimer’s disease” by Georg Meisl, Eric Hidari, Kieren Allinson, Timothy Rittman, Sarah L. DeVos, Justin S. Sanchez, Catherine K. Xu, Karen E. Duff, Keith A. Johnson, James B. Rowe, Bradley T. Hyman, Tuomas P. J. Knowles and David Klenerman, 29 October 2021, Science Advances.
DOI: 10.1126/sciadv.abh1448