《Cell》新发现！“第二大脑”的反击

先前的感染似乎可以保护肠道神经元，防止这些身体“第二大脑”的关键组成部分在未来病原体袭击时死亡。

　　

   

   

图像:巨噬细胞(绿色)包围肠道神经元(红色)。

资料来源:洛克菲勒大学黏膜免疫学实验室

一个简单的胃病就能造成很大的伤害。有1亿个神经元散布在胃肠道中——就在火线上——它们可能被肠道感染消灭，可能导致长期的胃肠道疾病。

但肠道感染也有好处。一项新的研究发现，感染了细菌或寄生虫的老鼠产生了一种独特的耐受形式，与教科书上的免疫反应完全不同。这项发表在《Cell》杂志上的研究描述了肠道巨噬细胞如何通过屏蔽肠道神经元来应对先前的侮辱，防止它们在未来病原体袭击时死亡。这些发现可能最终对肠易激综合征等疾病具有临床意义，这些疾病与肠神经元的失控死亡有关。

“我们描述的是一种先天性记忆，在原发感染消失后仍然存在，”洛克菲勒的Daniel Mucida说。“这种耐受性的存在不是为了杀死未来的病原体，而是为了应对感染造成的损害——保留肠道内神经元的数量。”

神经元死亡原因

肠道神经系统被称为身体的“第二大脑”，是大脑之外最大的神经元和神经胶质细胞库。胃肠道自身的神经系统或多或少是自主存在的，没有多少来自大脑的重要输入。它通过颁布许可控制营养物质和废物的运动，以外周神经系统中没有的权威协调局部液体交换和血液流动。

如果有足够多的神经元死亡，胃肠道就会失去控制。

Mucida和他的同事去年报告说，老鼠的肠道感染可以杀死啮齿动物的肠道神经元，对肠道运动造成灾难性的后果。当时，研究人员注意到，肠易激综合征的症状与肠道神经元大量死亡时人们可能看到的情况非常相似，这增加了一些人肠道感染对肠道神经元的破坏可能比其他人更大，从而导致便秘和其他不明原因的胃肠道疾病。

研究人员想知道身体是否有某种机制来防止感染后的神经元损失。在之前的工作中，该实验室确实证明了肠道中的巨噬细胞会产生特殊的分子，防止神经元在应激反应中死亡。

一种假设开始成形。“我们知道肠道感染会导致神经元丧失，我们也知道巨噬细胞会防止神经元细胞死亡，”Mucida说。“我们想知道我们是否真的在研究单一途径。之前的感染是否会激活这些巨噬细胞，从而在未来感染时保护神经元?”

细菌和寄生虫

博士后Tomasz Ahrends和其他实验室成员首先用非致命的沙门氏菌菌株感染老鼠，这是食物中毒的标准细菌来源。老鼠在大约一周内清除了感染，在此过程中失去了一些肠道神经元。然后他们用另一种类似的食源性细菌感染这些老鼠。这一次，老鼠的肠道神经元没有进一步丧失，这表明第一次感染产生了一种耐受机制，防止了神经元丧失。

科学家们发现，常见的寄生虫感染也有类似的影响。他说:“与致病菌相比，一些寄生虫，已经学会在我们体内生存，而不会对组织造成过度伤害。”事实上，包括吸虫、绦虫和线虫在内的这一寄生虫家族的感染方式比高度敌意的细菌更微妙。但它们也会带来更大、更深远的保护。

Mucida发现，在原发性细菌感染期间，神经元会向巨噬细胞发出召唤，巨噬细胞会冲到该区域，保护其脆弱的细胞免受未来的攻击。然而，当蠕虫侵入肠道时，招募巨噬细胞的是T细胞，它们将巨噬细胞送到更远的肠道部分，以确保整个肠道神经元免受未来的伤害。

在一天结束的时候，通过不同的途径，细菌和寄生虫感染都能保护肠道神经元。

接下来，Ahrends在宠物店的老鼠身上重复了这个实验。“野生动物可能已经感染了其中一些病毒，”他说。“我们预计对神经元损失的耐受性是预先设定好的。”事实上，这些动物并没有因为任何感染而失去神经元。“它们通常有很多寄生虫，”Mucida说。“寄生虫感染起到了它们的作用，阻止了我们在实验室中看到的孤立动物的神经元损失。”

一种直觉

Mucida现在希望确定神经元缺失对胃肠道的确切影响。他说:“我们观察到，动物在神经元减少后消耗了更多的热量，但体重没有增加。这可能意味着肠道神经元的丧失也会影响营养物质的吸收、新陈代谢和热量的摄入。”

“神经元损失的后果可能比我们预期的要多，”他补充道。

Mucida认为，这项研究有助于更全面地了解肠易激综合征及其相关疾病的潜在原因。“一种猜测是，你一生中肠道神经元的数量是由儿童早期感染决定的，这可以防止你在每次后续感染后失去神经元，”Mucida解释说。

由于某些原因没有形成耐受性的人可能会在随后的每一次感染中继续失去肠道神经元。未来的研究将探索保护肠道神经元的替代方法，有望为治疗铺平道路。

Enteric pathogens induce tissue tolerance and prevent neuronal loss from subsequent infections

＃＃＃