果蝇模型：大脑炎症触发巨噬细胞侵入血脑屏障

血脑屏障(BBB)保护神经系统免受循环免疫细胞的影响。但德国研究人员建立的果蝇模型表明，巨噬细胞受免疫缺陷通路吸引穿过血脑屏障进入大脑，参与病原体的清除同时可以吞噬突触物质并降低运动能力和寿命。

　　

德国研究人员建立一个研究巨噬细胞侵入炎症大脑的果蝇模型。研究发现，B组链球菌感染中枢神经系统以Imd依赖的方式诱导巨噬细胞募集。免疫缺乏（Imd）途径而不是Toll途径，在蛹期引起血淋巴携带的巨噬细胞通过血脑屏障侵袭大脑。巨噬细胞募集是由胶质细胞介导的，在大脑中，巨噬细胞可以吞噬突触物质，减少果蝇运动能力和寿命。文章发表在新一期的Science Advance上。

为了确保大脑内正常的稳态功能，多数动物通过血脑屏障 (BBB) 将神经系统与循环系统有效分隔开，保证大脑中的代谢和离子调节，也是防止病原体入侵大脑的额外屏障。神经系统被认为是具有免疫特权的器官，已经进化出额外的细胞防御机制来应对感染和清除中枢神经系统内的细胞碎片。在脊椎动物中，小胶质细胞迁移到发育中的神经系统以执行免疫监视并清除多余的细胞和突起。在无脊椎动物中，神经胶质细胞吞噬垂死的神经元和细胞碎片以促进组织稳态。这些局部（微）神经胶质清除机制在健康动物中通常是足够的，但在感染的情况下或在神经退行性和/或自身免疫性疾病期间可能会变得超负荷。这些损伤会触发循环淋巴细胞和巨噬细胞通过血脑屏障渗到大脑中，清除病原体和细胞碎片，但也可能导致进一步的脑损伤。

在脊椎动物中细菌感染后展开的免疫反应也经常在无脊椎动物中观察到。黑腹果蝇提供了一个特别明确的模型来探索免疫反应性的分子基础。果蝇通过激活与哺乳动物先天免疫反应高度相似的复杂免疫反应来应对脓毒症损伤。果蝇的主要全身免疫细胞是血细胞，其中大部分是迁移性吞噬细胞或巨噬细胞。这些细胞通过吞噬作用非常有效地从循环中清除病原体。果蝇免疫反应的另一个分支由大量直接针对病原体的抗菌肽 (AMP) 组成。它们主要由脂肪体细胞（相当于脊椎动物的肝脏）分泌到血淋巴中。它们的表达是由两条核心免疫通路，即 Toll 和免疫缺陷 (Imd) 通路的激活触发的，它们最终集中在核因子 κB (NF-κB) 转录因子的活性上。

为探究巨噬细胞穿越血脑屏障，研究人员使用 PGRP 强制表达的方法，建立了果蝇神经炎症的新模型。这种模式能够引发炎症反应，如诱导 AMP 表达，并诱导巨噬细胞募集到大脑。血淋巴中存在的B组链球菌(GBS) 可以进入大脑以引发抗菌反应，这也会引发少量巨噬细胞从血淋巴侵入中枢神经系统。GBS 脑部感染意外地激活了 Toll 和 Imd 通路，引发巨噬细胞的侵入性迁移，最终将清除入侵的细菌。然而，巨噬细胞的活动不仅限于细菌，而且还向突触发起，这种过度的吞噬作用可能会导致果蝇寿命缩短。在多种果蝇神经退行性疾病模型中观察到的移动性和寿命降低，部分原因可能是由于产生了引发巨噬细胞入侵大脑的免疫信号。

在脊椎动物中，中枢神经系统的炎症状况会触发循环淋巴细胞和巨噬细胞外渗穿过血脑屏障。白细胞浸润到中枢神经系统是多发性硬化症发病机制中必不可少的一步。细菌感染期间例如脑膜炎时，局部免疫细胞募集循环单核细胞穿越血脑屏障到 CNS 中。在这些情况下，尽量减少巨噬细胞通过血脑屏障进入大脑对于预防脑损伤至关重要。同样，已经表明小胶质细胞的激活会导致突触丢失，再次表明在神经系统内仔细平衡吞噬活动的重要性。将来，使用果蝇的研究可能有助于了解巨噬细胞如何破坏血脑屏障以及如何调节它们的吞噬活性以最大限度地减少 CNS 组织损伤。