EMBO：代谢记忆在乳腺癌复发中起着关键作用

一组科学家已经确定了预防乳腺癌复发治疗的分子靶点，他们分析了被证明对原始治疗具有耐药性的肿瘤细胞。在早期发现和靶向治疗方面的最新进展已导致乳腺癌首次出现时治疗的日益成功。这通常是通过沉默肿瘤驱动癌基因并导致肿瘤消退来实现的。

　　

癌基因是与许多癌症相关的基因，其表达升高是由于其表达控制的突变或改变。在肿瘤发生过程中，参与癌基因表达升高的一个主要过程是改变DNA甲基化，甲基在DNA分子上的附着导致潜在基因表达的变化。欧洲研究小组分析了最初治疗后存活下来的少量细胞的甲基化变化，这些细胞被称为微小残留病(MRD)。MRD可在相当长的休眠期后增殖，从而导致不可治愈的癌症复发。在乳腺癌小鼠模型中应用先进的数据密集技术，整合不同水平的细胞行为，将MRD细胞的代谢和甲基化与原始肿瘤细胞和正常健康细胞的相同过程进行了比较。

主要发现是，抵抗细胞表现出与原始肿瘤细胞非常相似的代谢行为和甲基化模式，但与正常细胞不同。然而，它们没有显示出原始肿瘤细胞的其他特征，如高增殖倾向和致癌信号的存在。因此，研究人员得出结论，MRD细胞携带某种形式的“代谢和表观遗传记忆”的肿瘤状态。这一发现通过患者接受新辅助治疗后的转录组数据得到证实，新辅助治疗通常是一种化疗形式，在随后的手术切除前缩小肿瘤。

研究人员继续证明，MRD细胞中记忆的糖酵解升高对它们的生存至关重要，从葡萄糖中产生维持细胞代谢所需的三磷酸腺苷(ATP)的能量。这种记忆过程是一个明显的治疗目标，研究人员已经在MRD中发现了一种小分子，可以抑制这一途径，而对正常健康的细胞没有任何影响。

虽然这种分子本身可能不会直接导致未来的治疗，但这项工作的一个重要方面是，它允许通过对正常、肿瘤和细胞的耐药状态的全面比较，获得对MRD的深入分子视图。3D细胞培养——也称为类器官——的使用使研究人员能够研究在临床环境中难以获得的罕见残留细胞。因此，这项研究不仅为解决乳腺癌复发提供了一个特定的目标，而且还提供了一种器官方法，在未来可以扩展到患者来源的细胞，用于精准医学。

Journal Reference:

1. Ksenija Radic Shechter, Eleni Kafkia, Katharina Zirngibl, Sylwia Gawrzak, Ashna Alladin, Daniel Machado, Christian Lüchtenborg, Daniel C Sévin, Britta Brügger, Kiran R Patil, Martin Jechlinger. Metabolic memory underlying minimal residual disease in breast cancer. Molecular Systems Biology, 2021; 17 (10) DOI: 10.15252/msb.202010141