阿尔茨海默病可能导致大脑网络和免疫细胞功能障碍之间的恶性循环

　　

   

   

图片:格莱斯顿科学家的一项新研究表明，某些抗癫痫或减少tau蛋白的治疗可能对早期阿尔茨海默病患者有希望。

图片来源:Michael Short/Gladstone Institutes

研究阿尔茨海默病的复杂原因，以及如何治疗和预防这种疾病，就像解决一个拼图，每个科学家解决一小部分，不确定它如何融入更大的图景。现在，格莱斯顿研究所(Gladstone Institutes)的研究人员已经确定了几个以前没有关联的拼图部分是如何组合在一起的。

在发表在《iScience》杂志上的一项研究中，该团队证明，微妙的癫痫活动会鼓励模拟阿尔茨海默病关键方面的老鼠模型出现异常脑炎症。科学家们指出，阿尔茨海默病的多个已知因素都与神经系统和免疫系统之间的这种有趣联系有关，包括在患病大脑中经常错误折叠和聚集的tau蛋白，以及TREM2，一种导致该疾病的遗传风险因素。

格拉德斯通神经系统疾病研究所主任、这项新研究的资深作者Lennart Mucke医学博士说:“我们的发现为预防和逆转与阿尔茨海默病有关的大脑网络和免疫功能的异常提供了方法。”“这些干预措施可以减少疾病症状，甚至可能有助于改变疾病的进程。”

癫痫活动与脑炎症的联系

科学家们早就知道阿尔茨海默病与大脑中的慢性炎症有关。这种炎症的驱动因素似乎是以“斑块”的形式积累淀粉样蛋白，这是该病的神经病理学标志。

在这项新研究中，研究人员在与阿尔茨海默病相关的小鼠模型中发现，非痉挛性癫痫活动是导致慢性脑炎症的另一个关键因素。这种微妙的癫痫活动也会在阿尔茨海默病患者中发生，这可能预示着患者认知能力的更快下降。

“这种亚临床癫痫活动可能通过促进大脑炎症加速认知能力下降，”Mucke小组的科学家、该论文的第一作者Melanie Das博士说。“我们很兴奋地发现了两种既能抑制癫痫活动又能抑制脑炎症的治疗方法。”

在小鼠模型中，科学家们通过使用基因工程消除tau蛋白来防止这两种异常，tau蛋白会促进神经元的过度兴奋性(同时刺激太多的神经元)。通过用抗癫痫药左乙拉西坦治疗小鼠，他们还至少在一定程度上逆转了神经网络和免疫细胞的改变。

在Mucke之前的工作中出现的一项关于左乙拉西坦的临床试验表明，左乙拉西坦对阿尔茨海默病和亚临床癫痫活动患者的认知功能有好处，而降低牛头的治疗方法也在开发中，这也是建立在Mucke实验室的研究之上的。这项新研究再次证实了这些治疗方法对阿尔茨海默病早期阶段的患者是多么有希望。

一种影响阿尔茨海默氏症风险基因的新功能

炎症并不都是一样的;它可以引发疾病，如风湿性关节炎，或者它可以帮助身体愈合，例如，伤口后。

“区分阿尔茨海默病是导致了过多的坏炎症，还是良性炎症的失败，还是两者都有，这很重要，”Mucke说，他也是神经科学的约瑟夫·b·马丁杰出教授和加州大学旧金山分校的神经学教授。“观察大脑中炎症细胞的激活并不能立即告诉你这种激活是好是坏，所以我们决定进一步研究。”

Mucke和他的同事发现，当他们减少小鼠大脑中的癫痫活动时，受影响最大的炎症因子之一是TREM2，它是由小胶质细胞产生的，小胶质细胞是大脑中的固有免疫细胞。有TREM2基因变异的人患阿尔茨海默病的可能性是有正常TREM2基因变异的人的2到4倍，但科学家仍在试图破译这种分子在健康和疾病中所起的精确作用。

科学家们首先发现，在有淀粉样斑块的小鼠大脑中，TREM2增加，但在抑制了它们的癫痫活动后，它们减少了。为了找出原因，他们检测了TREM2是否会影响小鼠对低剂量可导致癫痫活动的药物的敏感性。与TREM2水平正常的小鼠相比，TREM2水平降低的小鼠对该药物表现出更多的癫痫活动，表明TREM2有助于小胶质细胞抑制异常神经元活动。

Das说:“TREM2的作用是非常出乎意料的，这表明大脑中TREM2水平的增加实际上可能是有益的。”研究人员主要对TREM2与阿尔茨海默病的病理特征如斑块和缠结的关系进行了研究。在这里，我们发现这种分子在调节神经网络功能方面也有作用。”

“增加患阿尔茨海默病风险的TREM2基因变异似乎损害了它的功能，”Mucke补充说。“如果TREM2不能正常工作，免疫细胞可能更难抑制神经元的过度兴奋，而这反过来可能会导致阿尔茨海默病的发展，加速认知能力的下降。”

一些制药公司正在开发抗体和其他化合物，以增强TREM2的功能，主要是增强淀粉样斑块的清除。根据Mucke的说法，这种治疗可能也有助于抑制阿尔茨海默病和相关疾病中异常的网络活动。