MIT揭示癌症如何扩散的技术

　　

麻省理工学院的工程师们首次开发了一种技术，使他们能够计数肿瘤细胞，并测量循环肿瘤细胞(CTCs)的生成速率和半衰期。

麻省理工学院工程师们设计了一种方法来计数小鼠体内难以捉摸的循环肿瘤细胞，使他们能够研究转移的动态。

当肿瘤在器官内生长时，它们也会释放进入血液的细胞。这些细胞可以移动到其他器官，形成新的肿瘤，称为转移瘤。

麻省理工学院的工程师们现在已经开发出一种技术，这是他们第一次能够测量小鼠体内循环肿瘤细胞(CTCs)的生成速率。他们的方法还揭示了CTCs一旦被释放到血液中可以存活多久，这可以帮助科学家更多地了解不同类型的癌症是如何在体内扩散的。

“通过在小鼠之间进行血液交换，同时实时计数CTCs，我们获得了CTCs进入循环的速度以及它们被清除需要多长时间的直接测量，”生物工程和机械工程系工程学教授、科赫综合癌症研究所成员、该研究的资深作者Scott Manalis说。

使用他们的新系统，研究人员能够研究来自胰腺肿瘤和两种肺部肿瘤的CTCs。

研究生Alex Miller和科赫研究所访问科学家Bashar Hamza博士是该论文的主要作者，该论文于2021年9月28日发表在《Nature Communications》杂志上。

捕获稀有细胞

循环肿瘤细胞在病人中很少见:1毫升血液中可能含有1到10个循环肿瘤细胞。近年来，研究人员设计了捕捉这些难以捉摸的细胞的策略，这些细胞可以获得大量关于病人肿瘤的信息，甚至帮助医生追踪肿瘤对治疗的反应。

“循环的肿瘤细胞很有吸引力，因为你可以从血液中获得它们，它们提供了一个进入肿瘤的窗口。这比肿瘤活检简单多了，”Manalis说。

在小鼠身上，CTCs更难找到，因为小鼠只有1毫升多一点的血液。Manalis说，能够在小鼠身上研究CTCs可以帮助研究人员回答许多悬而未决的问题，比如这些细胞被肿瘤脱落的速度有多快，它们在循环中存活多久，以及它们如何有效地培育新的肿瘤。

为了回答这些问题，马纳里斯和他的学生设计了一个系统，可以让他们从有肿瘤的小鼠身上抽取血液，并将其注入健康的小鼠体内。健康小鼠的血液通过另一根管子流回携带肿瘤的小鼠体内。该系统包括两个细胞计数器(每只鼠一个)，可以检测并清除血液中的循环肿瘤细胞。

使用这种装置，研究人员可以在不到一小时的时间内分析每只小鼠的所有血液。在确定荷瘤小鼠和健康小鼠血液中CTCs的浓度后，他们可以计算荷瘤小鼠产生CTCs的速率。他们还可以计算细胞的半衰期，即细胞在被身体清除之前在血液中存活的时间。

研究人员与Koch研究所Jacks实验室的成员合作，使用该系统研究患有三种不同类型肿瘤的小鼠:胰腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌。

他们发现三种肿瘤之间的CTCs半衰期相当相似，从40秒到250秒不等。然而，在不同肿瘤类型之间，生成率表现出更大的变异性。已知具有侵略性转移的小细胞肺肿瘤每小时可脱落超过10万个CTCs，而非小细胞肺肿瘤和胰腺肿瘤每小时仅脱落60个CTCs。

以前的研究依赖于从实验室培养的细胞系中注射肿瘤细胞，发现这些细胞在血液中只有几秒钟的半衰期，但Hamza实验室的新结果表明，内源性CTCs实际上存在的时间比这长得多。

生成转移

研究人员还表明，接受CTCs的健康小鼠后来出现了转移，即使只交换了几千个CTCs。他们发现来自小细胞肺肿瘤的CTCs在受体健康小鼠的肝脏中形成转移，就像在肿瘤最初形成的小鼠中一样。

Hamza说:“我们意识到，我们注射到健康的受体小鼠体内的这些CTCs开始生长，并在几个月后产生我们可以检测到的转移。这是令人兴奋的观察，因为它验证了我们的血液交换技术也可以用于温和地注入一个可行的CTCs样本在其本地血液环境中，而无需使用苛刻的体外技术富集它。”

利用这种方法，研究人员现在希望研究不同的药物治疗如何影响CTCs水平。Miller说:“有了这个系统，我们可以观察CTCs的实时浓度，这样我们就可以进行药物治疗，并观察它是如何影响半衰期和生成速率的。”

研究人员还计划使用该系统研究其他类型的癌症，包括血癌，如白血病和淋巴瘤。该技术还可以用于研究其他类型细胞的循环动力学，包括免疫细胞，如中性粒细胞和自然杀伤细胞。

“Measuring kinetics and metastatic propensity of CTCs by blood exchange between mice” by Bashar Hamza, Alex B. Miller, Lara Meier, Max Stockslager, Sheng Rong Ng, Emily M. King, Lin Lin, Kelsey L. DeGouveia, Nolawit Mulugeta, Nicholas L. Calistri, Haley Strouf, Christina Bray, Felicia Rodriguez, William A. Freed-Pastor, Christopher R. Chin, Grissel C. Jaramillo, Megan L. Burger, Robert A. Weinberg, Alex K. Shalek, Tyler Jacks and Scott R. Manalis, 28 September 2021, Nature Communications.
DOI: 10.1038/s41467-021-25917-5