抗体递送技术增强了对胶质母细胞瘤的免疫治疗并抑制了副作用

基于在肿瘤微环境中通过连接子切割将多个糖基化聚合物偶联到抗体上，开发了一种抗体递送技术。?通过识别葡萄糖转运体1，与未修饰的Avelumab相比，传递技术将抗pd - l1抗体(Avelumab)在胶质母细胞瘤中的积累提高了33倍。?在原位胶质母细胞瘤模型中，标准剂量15%的改良Avelumab单次给药达到60%的完全缓解率，具有长期免疫记忆。

　　

   

   

图像:葡萄糖聚乙二醇化的avelumab阻止了胶质母细胞瘤的生长

图片来源:2021年纳米医学创新中心

这些结果发表在10月12日(JST)的《自然生物医学工程》(Nature Biomedical Engineering, IF = 25.671)杂志上。DOI: 10.1038 / s41551 - 021 - 00803 - z

2021年10月6日，川崎(日本)和东京大学:川崎产业促进研究所纳米医学创新中心(所长:片冈和则，地点:川崎市川崎区;缩写名称:与东京大学工程研究生院生物工程系合作，成功地将一种免疫检查点抑制剂(ICI)高效地注入小鼠大脑，证实了其在治疗具有胶质母细胞瘤(GBM)的原位移植小鼠方面的高效性和特异性(*1)。该研究结果发表在《自然-生物医学工程》杂志(*2)上，并于6日下午3时30分举行了新闻发布会。公告详情如下:

免疫检查点是免疫系统的正常组成部分，它的作用是防止免疫反应过于强烈而破坏身体中的健康细胞。当免疫细胞T细胞表面的蛋白质识别并与其他细胞(如肿瘤细胞)上的伴侣蛋白结合时，免疫检查点就开始了。由于这一发现，京都大学的Tasuku Honjo教授获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖，目前有六种类型的ICIs(*3)用于癌症治疗的临床实践。然而，尽管ici在治疗多种癌症方面表现出了出色的疗效，但在治疗恶性脑肿瘤(包括脑转移)的临床试验中并没有表现出令人满意的疗效。其中一个原因是脑肿瘤血管壁形成的血瘤屏障抑制了免疫检查点抑制剂在脑肿瘤中的积累。另一方面，ICI配方具有剂量限制毒性，最终导致危及生命的免疫相关不良事件。

因此，本研究的目的是开发一种能有效增加脑肿瘤中ICIs积累的技术，以达到治疗的有效性和安全性。Avelumab(*4)已被证明在人类和动物中具有免疫活性，被用作ICI。由于葡萄糖转运体1 (GLUT1)在脑毛细血管和GBM血管系统上过度表达，以支持足够的能量摄取，配置适当的葡萄糖分子的ICIs智能识别GBM血管系统中的GLUT1，促进进入GBM，其积累量是天然抗体的约20倍。脑肿瘤部位的ICI积累量是正常脑组织的33倍，显示脑肿瘤选择性高。利用GSH依赖的酶(如谷胱甘肽- s -转移酶)上调细胞外谷胱甘肽或抗坏血酸水平的GBM的还原环境和缺氧微环境，通过引入二硫键作为连接剂，提高了Glc-ICIs的特异性。我们的ICIs制剂通过PEG链分离恢复了它们在肿瘤组织中的PD-L1阻断能力，而它们在健康组织中的活性保持沉默。通过高效的传递和特异性的免疫应答，修饰的抗体对临床前GBM模型取得了有效的抗肿瘤效果，这是ICIs在临床环境中的一个挑战(小鼠原位GBM模型的完全缓解率为60%)。此外，该药物仅给药一次，发现低剂量(本研究中一次给药1.5 mg/kg，而多次给药的标准剂量为10 mg/kg)就足以达到预期的效果。

通过对Glc-ICI治疗小鼠脑肿瘤的抗肿瘤免疫细胞检测，发现攻击肿瘤的自然杀伤细胞(NK)和CD8+ T细胞数量增加，同时m2样巨噬细胞有效再极化到m1样巨噬细胞(一种抗肿瘤状态)。同时，调节性T细胞(Treg)和骨髓源性免疫抑制细胞(MDSCs)的数量减少也重塑了免疫抑制微环境。此外，在对Glc-ICI有反应的小鼠脾脏中发现了效应记忆T细胞，这些小鼠的肿瘤在60天内消失(完全缓解)，导致对肿瘤复发的完全排斥。尽管GBM是一种经常复发的恶性肿瘤，但这些结果有望适用于GBM复发的预防。

(*1)胶质母细胞瘤:一种进展极快，预后极差的脑肿瘤，5年生存率10.1%，伴随大脑的快速破坏而产生各种残疾，严重影响生活质量。虽然手术是首选，但它要么不能手术，要么即使可能，也极有可能复发。虽然一些化合物作为候选药物正在临床开发过程中，但目前没有药物治疗可以显著提高生存率。

(*2)《自然-生物医学工程》:英国科学杂志《自然》的姊妹期刊，是生物医学工程领域的领先学术期刊。其影响因子为25.671(2020-2021年)。https://www.nature.com/natbiomedeng/

作者:Tao Yang, Yuki Mochida, Xueying Liu，杭州，Jinbing Xie, Yasutaka Anraku*， Hiroaki Kinoh, Horacio Cabral*， Kazunori Kataoka标记为*的作者是东京大学工程研究生院生物工程系，其他作者是纳米医学创新中心。DOI: 10.1038 / s41551 - 021 - 00803 - z

(*3)日本批准的ici: nivolumab (anti-PD-1)、pembrolizumab (anti-PD-1)、avelumab (anti-PD-L1)、atezolizumab (anti-PD-L1)、durvalumab (anti-PD-L1)、ipilimumab (anti-CTLA-4)

(*4) Avelumab:一种作为人抗pd - l1抗体开发的免疫检查点抑制剂。该药物已在日本获得批准，品牌名为Baventio，用于不可切除的默克尔细胞癌、转移性肾细胞癌和尿路上皮癌的治疗。虽然它是一种人型抗体，但在动物模型中，它被先天免疫和后天免疫激活。