减肥药开发的好消息：科学家发现14种导致肥胖的基因

　　

研究结果可以将暴饮暴食与有害健康的影响分离开来。

在开发治疗肥胖药物的努力中有了好消息:弗吉尼亚大学的科学家已经确定了14种导致体重增加的基因和3种可以防止体重增加的基因。这项发现为治疗影响了超过40%的美国成年人的健康问题铺平了道路。

“我们知道，数百种基因变异更有可能出现在患有肥胖症和其他疾病的人身上。但“更有可能出现”并不意味着导致疾病。这种不确定性是利用人口基因组学的力量来确定治疗或治愈肥胖的靶点的主要障碍。为了克服这一障碍，我们开发了一种自动化的管道，可以同时测试数百个基因，以确定肥胖的因果关系。弗吉尼亚大学文理学院、医学院细胞生物学系和罗伯特·m·伯恩心血管研究中心的艾琳·奥洛克说:“我们的第一轮实验发现了十几个导致肥胖的基因和三个预防肥胖的基因。”“我们预计，我们的方法和我们发现的新基因将加速治疗的发展，以减轻肥胖负担。”

肥胖与基因

欧洛克的新研究有助于阐明肥胖、饮食和我们的DNA之间复杂的交叉关系。肥胖已经成为一种流行病，这在很大程度上是由高热量饮食和高果糖玉米糖浆造成的。久坐不动的生活方式也起到了很大的作用。但我们的基因也扮演着重要的角色，调节脂肪的储存，并影响我们身体将食物作为燃料燃烧的程度。因此，如果我们能够识别出将过量食物转化为脂肪的基因，我们就可以寻求用药物来抑制它们的活性，并将过度饮食与肥胖分离开来。

       

弗吉尼亚大学文理学院、医学院细胞生物学系和罗伯特·m·伯恩心血管研究中心的艾琳·奥鲁克说:“我们希望我们的方法和我们发现的新基因将加速治疗方法的发展，以减轻肥胖的负担。”来源:Dan Addison | UVA通讯公司

基因组学家已经发现了数百个与肥胖有关的基因，这意味着这些基因在肥胖人群中或多或少比在健康体重人群中更普遍。挑战在于确定哪些基因通过直接促进或帮助防止体重增加而发挥因果作用。为了将小麦从谷壳中分离出来，O’rourke和她的团队转而研究不起眼的线虫。这些小虫子喜欢生活在腐烂的植物中，以微生物为食。然而，它们与我们有70%以上的基因相同，而且，和人类一样，如果它们摄入过多的糖，就会变得肥胖。

这些蠕虫为科学带来了巨大的好处。它们被用来解读包括抗抑郁药百忧解(Prozac)和稳定血糖的二甲双胍(metformin)在内的常见药物是如何起作用的。更令人印象深刻的是，在过去的20年里，三个诺贝尔奖被授予了细胞过程的发现，最初是在蠕虫中观察到的，但后来发现对癌症和神经退化等疾病至关重要。它们也是基于RNA技术的治疗学发展的基础。

在科学杂志《公共科学图书馆·遗传学》上刚刚发表的一项新研究中，O’rourke和她的合作者利用蠕虫筛选了293个与人类肥胖相关的基因，目的是确定哪些基因实际上导致或防止肥胖。他们通过建立一个肥胖的蠕虫模型来做到这一点，喂养一些正常饮食和一些高果糖饮食。

这种肥胖模型，加上自动化和有监督的机器学习辅助测试，使他们能够确定14个导致肥胖的基因和3个有助于预防肥胖的基因。令人兴奋的是，他们发现，阻止这三个基因的作用，防止蠕虫变胖，也会使它们活得更长，有更好的神经运动功能。这正是药物开发人员希望从抗肥胖药物中获得的好处。

当然，还有更多的工作要做。但研究人员表示，这些指标令人鼓舞。例如，阻断实验室小鼠中某一基因的作用，可以防止体重增加，改善胰岛素敏感性，降低血糖水平。研究人员说，这些结果(加上被研究的基因之所以被选择，是因为它们与人类肥胖有关)预示着这一结果也将适用于人类。

欧鲁克说:“为了减轻患者和医疗保健系统的肥胖负担，迫切需要抗肥胖疗法。”“我们将人类基因组学与模型动物的因果关系测试相结合，有望获得更有可能在临床试验中成功的抗肥胖目标，因为它们预期会提高疗效，减少副作用。”

参考文献:

“Genes in human obesity loci are causal obesity genes in C. elegans” by Wenfan Ke, Jordan N. Reed, Chenyu Yang, Noel Higgason, Leila Rayyan, Carolina Wählby, Anne E. Carpenter, Mete Civelek and Eyleen J. O’Rourke, 7 September 2021, PLOS Genetics.
DOI: 10.1371/journal.pgen.1009736