有毒脂肪酸可能成为治疗神经退行性疾病的新靶点

　　

由纽约大学格罗斯曼医学院(Grossman School of Medicine)的研究人员领导的啮齿动物研究发现，通常滋养神经元的星形胶质细胞，在神经元受损后也会释放有毒脂肪酸。研究小组认为，这种现象可能是影响大脑功能的大多数(如果不是全部的话)疾病以及衰老过程中脑细胞自然分解的驱动因素。

“我们的发现表明,星形胶质细胞产生的有毒脂肪酸发挥重要作用在大脑细胞死亡,为治疗提供一种很有前途的新目标,甚至阻止,许多神经退行性疾病,”巴蒂尔Liddelow说,博士,谁是文章的第二和相应的研究人员的论文发表在《自然》一书的作者。在题为“神经毒性反应性星形胶质细胞通过饱和脂质诱导细胞死亡”的报告中，研究小组总结道，“这些发现突出了星形胶质细胞反应性反应在中枢神经系统损伤和神经退行性疾病中的重要作用，以及脂质在中枢神经系统信号传导中的相对未被探索的作用。”

作者指出，星形胶质细胞是中枢神经系统(CNS)的星形胶质细胞，在中枢神经系统疾病和损伤的反应中会发生功能变化，但这些变化背后的机制及其治疗相关性尚不清楚。有趣的是，之前的研究已经指出，星形胶质细胞是帕金森氏症、痴呆和其他神经退行性疾病中细胞死亡的罪魁祸首。“星形胶质细胞调节中枢神经系统对疾病和损伤的反应，并被假设在神经退行性疾病中积极杀死神经元，”研究人员说。但是，尽管许多专家认为这些细胞释放一种杀死神经元的分子，以清除受损的脑细胞，但这种毒素的身份仍然是一个谜。

Liddelow及其同事的研究首次证明，组织损伤会促使星形胶质细胞产生两种脂肪:长链饱和游离脂肪酸和磷脂酰胆碱。这些脂肪会触发受损神经元的细胞死亡。在他们的调查中，研究人员分析了从啮齿动物身上收集的星形胶质细胞释放的分子。他们写道:“以前的证据表明，反应性星形胶质细胞的毒性活性是由分泌的蛋白质介导的，所以我们首先试图通过反应性与对照星形胶质细胞条件培养基(ACM)的蛋白质质谱来识别毒性物质。”

这一研究未能确定可能明显介导星形细胞毒性的蛋白质，因此研究小组进一步纯化了活性ACM，以寻找毒性活性。利用各种技术，他们在反应性ACM中发现了脂质蛋白(如APOE和APOJ)的富集，他们写道:“……表明星形胶质细胞脂质外流可能发生变化，并突出星形胶质细胞分泌的脂质作为潜在的毒性载体。”进一步的实验证明，神经毒性反应性星形胶质细胞通过释放游离脂肪酸(FFAs)和极长链脂肪酸酰基链(VLCPCs)驱动神经元死亡。他们写道:“值得注意的是，在反应性星形胶质细胞膜中含有vlcpc的磷脂酰胆碱显著上调，在反应性ACM中含有长链饱和FFAs。”“这些脂质通常在静止的星形细胞膜和含载脂蛋白e和载脂蛋白j的脂质中含量相对较低。”

他们还对一些老鼠进行了基因改造，以防止有毒脂肪的正常产生，并观察急性损伤后是否会出现神经元死亡。他们发现，当脂肪酸在小鼠体内形成受阻时，75%的神经元存活了下来，相比之下，当脂肪酸被允许形成时，神经元存活了10%。研究人员早期的工作已经表明，当屏蔽星形胶质细胞攻击时，脑细胞继续工作。

Liddelow,神经科学和生理学系的助理教授在纽约大学Langone健康,建议针对这些脂肪而不是细胞产生它们的可能是一个更安全的方法来治疗神经退行性疾病,因为星形胶质细胞也有重要功能喂养神经细胞,清除废物。阻止它们一起工作可能会干扰健康的大脑功能。正如研究小组报告的那样，“鉴于脂质运输是脂蛋白的主要中枢神经系统功能，对胶质脂质代谢的进一步研究将有助于更好地理解这些蛋白质如何参与神经退行性变，以及它们是否可以作为疾病的生物标志物。”

Liddelow说，尽管星形胶质细胞产生这些毒素的原因尚不清楚，但它们可能进化到在受损细胞伤害邻居之前先摧毁受损细胞。他指出，虽然健康的细胞不会受到毒素的伤害，但当神经元受到损伤、突变或被朊病毒感染时，它们就容易受到伤害。朊病毒是一种传染性的、错误折叠的蛋白质，在疯牛病和类似疾病中起主要作用。该研究的作者说，也许对于像痴呆症这样的慢性疾病来说，这个原本有益的过程偏离了轨道，变成了一个问题。他们总结道:“更多的工作将有望勾勒出大脑中脂质介导的许多信号通路，并研究在疾病和损伤中抑制毒性脂质分泌和脂质凋亡的治疗潜力。”

“我们的研究结果提供了迄今为止最详细的分子可能是什么地图的组织损伤导致脑细胞死亡,使研究人员能够更好地理解为什么神经元死于各种各样的疾病,“Liddelow说,他也是一个纽约大学Langone眼科学系的助理教授。

他警告说，虽然这些发现很有希望，但用于阻止小鼠体内产生有毒脂肪酸的酶的基因技术还不能用于人类。研究人员的下一个计划是探索安全有效的方法来干扰人体病人体内毒素的释放。Liddelow和他的同事们之前在帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化症以及其他疾病患者的大脑中发现了这些神经毒性星形胶质细胞。