Nature特刊：破解人类大脑的关键一步

在《自然》杂志的一期特刊中，加州大学圣地亚哥分校的研究人员进一步完善了小鼠大脑关键区域的细胞组织，以及为这些脑细胞提供功能和目的的转录组、表观基因组和调节因子的组织。

　　

   

   

绘制小鼠大脑图谱是一个多年的、多机构的努力，这可以帮助解析小鼠大脑的基因组基础形式和功能，作为相关人类研究的模型。图片来源:艾伦大脑研究所

人类大脑的回路包含超过1000亿个神经元，每个神经元通过数千个突触连接与许多其他神经元相连，形成一个三磅重的器官，其复杂程度远远超过其无数部分之和。

然而，近年来，成像、测序和计算技术的革命性进步，开启了在分子和细胞成分的分辨率上真正绘制人类大脑的可能性。虽然这一最终目标仍有待实现，但研究人员已经在一项较小但同样重要的工作上稳步取得进展：绘制小鼠大脑图谱。

在2021年10月7日在线出版的《自然》特刊中，加州大学圣地亚哥分校的研究人员描述了他们的进展。在其中两篇文章中,加州大学圣地亚哥分校的科学家绘制了小鼠大脑的关键区域进一步细化的组织细胞，更关键的是,转录组的组织、外遗传性和监管因素和元素,这将有助于提供这些脑细胞的功能和目的。

“为了真正了解大脑的功能，并从这些知识中开发新的药物和疗法来改善人类的生活和健康，我们需要看到和量化大脑的结构、组织和功能，直到单个细胞的水平，”加州大学圣地亚哥分校医学院细胞和分子医学教授、路德维希癌症研究所成员任兵博士说。

加州大学圣地亚哥分校认知科学系副教授Eran A. Mukamel博士业表示:“深度和特异性是至关重要的。”“我们想要一份全面的大脑部件清单，不仅包括神经元的位置和连接，还包括赋予它们特殊身份的分子和表观遗传指纹。”

基因调控的元素

自2006年以来，国际上一直在齐心协力创建小鼠大脑的三维图谱。小鼠大脑大约有豌豆那么大，由大约800万到1400万个神经元和胶质细胞组成。虽然小鼠的大脑不是人类大脑的缩小版，但它已被证明是研究许多人类大脑功能、疾病和精神障碍的强大模型，部分原因是负责构建和操作人类和啮齿动物器官的基因有90%是相同的。

在研究论文中，科学家们专注于创建小鼠大脑中基因调控元件的图谱，大脑中进化最年轻的区域支持高级感觉感知、运动控制和认知功能。

最近对小鼠和人类大脑的调查显示，大脑包含数百种分布在不同区域的神经细胞，但转录调控程序——负责每个细胞独特的基因表达模式，因此其身份和功能——仍然未知。

任教授团队调查分析染色质，在成年小鼠大脑800000多个个体细胞核中开始分析，然后使用数据映射状态491818个候选基因的DNA的元素不同的细胞类型。顺式调控元件是非编码DNA的区域，调控相邻基因的转录(将DNA片段复制到RNA中)。

他们发现，不同类型的神经元位于小鼠大脑的不同区域，它们的空间分布和功能的特异性是相互关联的，而且很可能是由每种细胞类型内独特的一套顺式调节DNA元件驱动的。事实上，这一研究小组发现的一些细胞类型特异性成分，已经被独立证明足以驱动小鼠大脑中特定神经元亚类的报告基因表达。

令人惊讶的是，研究人员绘制的小鼠大脑顺式调控元件大部分在人类基因组中具有同源或相似的序列，这些序列可能作为调控元件，因此可以用来注释人类脑细胞类型规范中涉及的基因调控元件。

任教授说，这些发现为全面分析包括人类在内的哺乳动物大脑的基因调控程序奠定了基础，并有助于解释导致人类各种神经系统疾病和特征的非编码风险变异。

转录组和表观基因组元素

每个细胞或细胞群产生一种独特的RNA转录本模式——从DNA转录的RNA链，为指导和维持生命的蛋白质传递遗传指令。据估计，哺乳动物细胞内每秒会发生数百万次化学反应。这种复杂性，再加上描述基因、脂肪、蛋白质、糖类和细胞生物学中其他参与者功能的不断增长的数据集，使得理解大脑是如何组织和功能的努力变得更加复杂。

Mukamel和他的同事们将先进的测序技术集中在小鼠的初级运动皮层上，这是一个对运动至关重要的大脑区域。他们生成了超过50万个转录组和表观基因组——所有RNA分子和DNA修饰的综合清单，使每个小鼠脑细胞独一无二。

通过利用新的计算和统计模型，他们创建了小鼠初级运动皮层中56种神经元细胞类型的多模态图谱，全面描述了它们的分子、基因组和解剖学特征。

Mukamel说，这项研究表明，每个脑细胞都有一个协调的基因表达和表观遗传调控模式，可以用不同的测序技术高保真地识别出来。就像一个人有独特的笔迹、面部特征、声音模式和个性特征一样，研究人员发现，运动皮层中细胞类型的RNA和DNA特征将每个细胞与其相邻的细胞区分开来。

Mukamel说，正如我们人类的个性有助于我们社区的力量和多样性，大脑回路中基因表达和调控的独特模式支持了具有特殊作用和相互依赖功能的高度多样化的细胞网络。

通过结合来自空前数量的细胞的表观基因组和转录组数据，这项研究展示了单细胞测序技术全面绘制脑细胞类型的潜力，这将有助于理解人类大脑更复杂的回路。

参考文献：

“An atlas of gene regulatory elements in adult mouse cerebrum” 
Co-authors include: Yang E. Li, Sebastian Preissl, Xiaomeng Hou, Ziyang Zhang, Kai Zhang, Yunjiang Qiu, Olivier Poirion, Bin Li, Joshua Chiou, Naoki Kubo, Rongxin Fang, Xinxin Wang, Jee Yun Han, Yiming Yan, Michael Miller, Samantha Kuan, David Gorkin, Kyle J. Gaulton and Eran A. Mukamel, all at UC San Diego; Hanqing Liu, Jacinta Lucero, Antonio Pinto-Duarte, Michael Nunn and M. Margarita Behrens, Salk Institute; Xiaoyu Yang and Yin Shen, UCSF; and Joseph R. Ecker, Salk and Howard Hughes Medical Institute.

“A transcriptomic and epigenomic cell atlas of the mouse primary motor cortex”
Co-authors include:  Zizhen Yao, Darren Bertagnolli, Tamara Casper, Kirsten Crichton, Nick Dee, Olivia Fong, Jeff Goldy, Mike Hawrylycz, Matthew Kroll, Kanan Lathia, Delissa McMillen, Thuc Nghi Nguyen, Thanh Pham, Christine Rimorin, Kimberly Smith, Josef Sulc, Michael Tieu, Amy Torkelson, Herman Tung, Bosiljka Tasic , Hongkui Zeng and Cindy van Velthoven, all at Allen Institute for Brain Science; Hanqing Liu, Andrew I. Aldridge, Anna Bartlett, Chongyuan Luo, Joseph R. Nery, Sheng-Yong Niu, M. Margarita Behrens, Jacinta D. Lucero, Julia K. Osteen, Antonio Pinto-Duarte, and Joseph R. Ecker, all at Salk Institute; Fangming Xie, Wayne I. Doyle, Rongxin Fang, Xiaomeng Hou, Olivier Poirion, Sebastian Preissl, Xinxin Wang and Bing Ren, all at UC San Diego; Seth A. Ament, Jonathan Crabtree, Heather Creasy, Michelle Giglio, Victor Felix, Brian R. Herb, Ronna Hertzano, Anup Mahurkar, Joshua Orvis, Héctor Corrada Bravo, Jayaram Kancherla, Owen R. White, all at University of Maryland; Koen Van den Berge, Sandrine Dudoit, Elizabeth Purdom, Hector Roux de Bézieux and John Ngai,  all at UC Berkeley; Tommaso Biancalani, Elizabeth L. Dougherty, Naeem M. Nadaf, Eeshit Dhaval Vaishnav, Aviv Regev, Charles R. Vanderburg and Evan Z. Macosko, all at Broad Institute of MIT and Harvard; Yang Eric Li, Ludwig Institute for Cancer Research; Sina Booeshaghi, Valentine Svensson and Lior Pachter, all at California Institute of Technology; Carlo Colantuoni, Johns Hopkins University; ; Qiwen Hu and Peter V. Kharchenko, Harvard Medical School; Vasilis Ntranos, UCSF; Davide Risso, University of Padova; Angeline C. Rivkin, Howard Hughes Medical Institute; Kelly Street, Dana-Farber Cancer Institute; Z. Josh Huang, Stephan Fischer, Jesse Gillis, Megan Crow, Cold Spring Harbor; Joshua D. Welch, University of Michigan.