Cell：肺癌治疗导致细胞转录组发生变化

　　

肺癌是我国乃至全世界最常见的恶性肿瘤。根据国家癌症中心的统计，肺癌的发病率和死亡率均占据第一位。此外，肺癌具有高度的异质性，这使其适应性强，也限制了个性化疗法的有效性。近日的一项单细胞测序研究发现，靶向疗法可导致肺癌细胞的转录组发生变化。

由加州大学旧金山分校领导的研究团队在治疗之前和治疗期间，从转移性肺癌患者中采集了样本，并利用单细胞RNA测序开展分析。通过20,000多个细胞的转录组图谱分析，他们揭开了丰富而动态的肿瘤生态系统。这项成果于周四发表在《Cell》杂志上，有望改善患者的治疗应答。

加州大学旧金山分校的Trever Bivona及其同事在论文中写道：“这些数据可帮助人们开发出消除或中和残留病的策略，从而使晚期非小细胞肺癌患者及其他实体恶性肿瘤患者产生更加持久的应答。”

研究人员利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术对30例患者的49个样本进行分析，包括45个肺腺癌样本、1个鳞状细胞癌样本以及3个肿瘤相邻的组织样本。一些样本是在治疗之前采集的，另一些是在治疗期间或疾病进展时采集的。他们总共生成了23,261个细胞的基因表达谱。

对于约一半的活检样本，研究人员可检测到临床上已知的致癌驱动基因。不过在部分样本中，他们还发现了之前通过大块组织检测未鉴定出的致癌性改变。他们指出，这表明以往的大块组织检测可能低估了肿瘤异质性，也解释了完全应答的患者为何很少。

他们还将残留病细胞的转录谱与治疗前的细胞进行比较，发现残留病细胞表达了较低水平的增殖标志物。同时，肺泡细胞特征的表达增加，这种特征与患者预后改善有关。研究人员指出，这表明治疗会诱导细胞向原始状态转变，并且与WNT/β-catenin通路相关。这个通路参与了损伤修复，有可能成为治疗靶点。

同样地，研究人员还将进展期间的样本与治疗前的样本进行了比较，发现有900多个基因出现上调。这些基因包括参与犬尿氨酸通路的基因，以及与肿瘤发生和炎症通路相关的基因。

通过追踪残留病和进展性疾病的基因表达变化，他们发现有2,000多个基因在这两种状态之间存在差异。总的来说，残留病细胞过表达的基因与肺泡细胞特征以及细胞生长和肿瘤抑制有关，而进展性疾病的细胞过表达的基因则与侵袭、细胞间通讯、分化和免疫调节有关。

研究人员指出，这些结果表明医生有望根据不同的细胞状态来采用适当的疗法。他们在文中写道：“如果在适当的时候采用，针对特定细胞的疗法或阻止其进一步适应的疗法有望限制肿瘤继续进化，从而提高患者的生存率。”（生物通 薄荷）

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Therapy-Induced Evolution of Human Lung Cancer Revealed by Single-Cell RNA Sequencing
DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.07.017