Nature：自闭症与串联重复序列扩增有何关联？

　　

自闭症在过去很长一段时间内都被认为是罕见病。不过，自从自闭症谱系障碍的概念提出后，人们发现其发病率其实很高。据美国CDC统计，自闭症的发病率已达到1/54，相当于1.85%。在中国，自闭症的发病率也在1%或以上。

之前的研究发现，自闭症患者的稀有拷贝数及其他复杂的结构变异都有所增加。如今，多伦多病童医院的研究人员分析了患病个体和未患病个体的串联重复序列频率。他们本周在《Nature》杂志上报道称，自闭症患者的串联重复序列扩增的发生率高于其未患病的兄弟姐妹。

多伦多病童医院的Ryan Yuen及其同事在论文中写道：“我们的研究结果表明，DNA串联重复序列扩增对自闭症的遗传病因和复杂表型有着很大的贡献。”

研究人员利用ExpansionHunter Denovo算法，从20,000多个基因组样本中搜索串联重复序列扩增的证据。这种算法检测motif长度在2 bp到20 bp之间并且总长度超过测序读长的串联重复序列。

他们从人类基因组的31,793个不同区域中鉴定出37,865个串联重复motif。与预期的一致，大多数motif富含AC或AG，通常位于已知的串联重复区域中。不过，约42%的串联重复区域是之前尚未报道的。

通过负荷分析，研究人员发现，与未患病的兄弟姐妹相比，自闭症患儿更有可能携带罕见的串联重复序列扩增。他们在23.3%的自闭症患儿和20.7%的未患病儿童中发现重复序列扩增，表明这些扩增带来了2.6%的自闭症风险。

自闭症连锁扩增更多地出现在外显子区域和剪接区域，并位于转录起始位点和剪接点附近。那些受到影响的基因则往往涉及到神经系统发育、心血管系统和肌肉组织。

此次发现的一种扩增是DMPK基因中的CTG重复，以往的研究发现DMPK基因与1型肌强直性营养不良有关。这种疾病的特点是肌肉无力，但大约5%的患者也同时伴有自闭症。研究人员发现7名自闭症患者和1名未患病的兄弟姐妹带有这种扩增。他们指出，这证实了自闭症与DMPK串联重复序列扩增之间存在关联。

研究人员补充说，其他9个基因中的重复序列似乎是与自闭症相关性最高的候选基因，但是由于这些重复序列非常罕见，他们还无法评估其对自闭症的贡献。未来可能需要更大的队列和更新的算法来开展此类分析。

“这些结果代表了自闭症遗传学研究的重大进展，因为我们发现了涉及到串联重复序列扩增的许多基因，而这是传统的基因组分析无法鉴定的，”研究人员在论文中写道。（生物通 薄荷）

原文检索

Trost, B., Engchuan, W., Nguyen, C.M. et al. Genome-wide detection of tandem DNA repeats that are expanded in autism. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2579-z