蛋白两“吃”，一种蛋白质对抗癌症和神经元再生

　　

通过对单个信使蛋白进行两种不同的改变，诱导人体的生化控制系统做出两种截然不同的反应。

我们的肺、骨骼、血管和其他主要器官都是由细胞组成的，我们身体保持健康的一种方法是使用蛋白质信使，即与细胞表面受体结合的配体，来调节我们的生物过程。当这些信息被混淆时，它会使我们患上许多不同的疾病。

现在，由斯坦福大学生物工程师和系主任Jennifer Cochran领导的一个研究小组以稍微不同的方式调整了一个配体，便产生了两个惊人的不同结果。一组让神经元细胞再生了，而另一组不同的调整抑制了肺肿瘤的生长。

她的团队在《PNAS》杂志上发文，描述了这一发现在人类细胞和疾病模型上的应用，目前还远没有达到在人类身上进行测试的水平。但研究结果显示，人体基于蛋白质的控制机制越来越得以完善，距离帮助重要器官自我修复为时不远了。

Cochran说：“这些蛋白质有一天可能会被用于治疗神经退行性疾病，以及癌症和其他疾病，如骨质疏松症和动脉粥样硬化。”

她的实验室研究配体和受体如何协同工作，向细胞传递信息，以及如何设计这些相互作用，以创造有效的治疗药物。形状是一个关键的概念。像所有的蛋白质一样，配体和受体由许多不同的氨基酸组成，它们像珍珠一样串在一起，折叠成不同的三维形状。一个形状正确的配体与其匹配的受体相匹配，就像一把钥匙与一把锁相匹配一样。

通过使用先进的分子工程技术，研究人员改变配体中的氨基酸序列，基本上可以制作数百万个密钥，然后通过筛选来确定哪个可能以某种理想的方式打开其匹配受体。一把更合适、更有效地打开锁的钥匙——科学家称之为“超级激动剂（superagonist）”——可能会传递信息，指示细胞更加健壮地生长。生物工程也可以用来将配体转化为拮抗剂，但以某种方式阻断信号，从而可能延缓细胞生长等功能。

去年，Cochran与加州大学旧金山分校癌症研究人员Alejandro Sweet Cordero合作发表了一篇论文，展示了受体蛋白CNTFR的工程化版本如何阻止啮齿动物肺癌的生长。

新的实验建立在这个基础上，研究生Jun Kim设计了一种与CNTFR受体结合的配体CLCF1。通过在CLCF1中进行一系列氨基酸改变，Kim把这个配体变成了一个超超级激动剂。当他们将这种超级激动剂添加到受损神经元细胞的组织培养中时，工程化的CLCF1增加了促进轴突生长的信息传递信号，轴突是传递神经脉冲的纤维，这表明这种修饰的配体鼓励受损神经元自我再生。

Kim和他的同事们发现，通过在CLCF1中引入一些额外的氨基酸改变，他们可以将这个配体转变成一种有效的拮抗剂，可以抑制小鼠肺部肿瘤的生长，这表明这种分子变体可能有不同的药用用途。

Cochran乐观地认为，工程配体和受体将继续被证明是一类很有前途的抗疾病和保持健康的药物。

“长期以来，我一直着迷于蛋白质是如何作为自然的分子机器发挥作用的，以及工程工具是如何让我们以艺术家的创造力塑造蛋白质结构和功能的，在这种情况下，氨基酸就像我的调色板。”

（生物通：伍松）