RAS蛋白相互作用研究最重要技术——准确的活细胞定位！

　　

RAS基因是人类最常突变的癌基因，然而现在许多癌症药物还不能有效地靶向它。Salk研究所教授Geoffrey Wahl和一组科学家首次发现了正常RAS如何与活细胞中的突变RAS以及其他蛋白质相互作用的细节。这项研究结果于2020年5月18日发表在《PNAS》上，可能有助于开发更好的RAS靶向癌症治疗。

“RAS蛋白都被研究几十年了，却仍有新东西可学，因为它在许多癌症中变化莫测，”共同通讯作者、Salk基因表达实验室教授Wahl说。“在这里，我们确定了一种调节RAS酶活性的新机制。”

RAS基因家族有助于调节细胞通讯和生长。然而，先前的研究表明，突变的RAS在调节多种癌症（包括大多数胰腺癌）肿瘤生长过程的能力上与正常RAS不同。长期以来，科学家们一直试图只靶向癌症相关的RAS活性，但事实证明这非常困难。此外，由于在试管中很难复制细胞环境，以至于研究正常和突变RAS在细胞内与哪些蛋白质相互作用的努力经常给出矛盾的答案。之前的研究表明，正常RAS蛋白可以与突变RAS蛋白结合以抑制肿瘤生长，但还不清楚的是，这些相互作用究竟如何发生。

领导这项研究的Salk项目科学家Yao-Cheng (Leo) Li说：“我们改进了现有的基因技术，使我们能够在活细胞中即时研究RAS蛋白的相互作用。了解RAS功能的关键是能够准确分析细胞膜上的蛋白质相互作用。这项新技术使我们能够做到这一点。”

像观看足球比赛一样，使用高性能基因工具（它能让相互作用的蛋白质像萤火虫一样发光）来研究RAS如何在活细胞内与其他蛋白质及其变异形式相互作用。研究人员发现，一种RAS蛋白与其他RAS蛋白相互作用需要在细胞膜上凑得很近，这种行为团队戏称为“膜关联促进互作（MAFI）”。细胞膜是RAS与自身及其它一些定位于细胞膜上同一位置的蛋白质相互作用所必需的，这就是为什么这种相互作用以前在试管研究中一直没有发现。

研究小组还意外地发现了一种调节细胞内RAS蛋白数量的新机制。他们发现，如果将一小段与RAS强烈相互作用的蛋白质定位在膜上，MAFI可以使这种蛋白质与RAS紧密结合，从而更好地抑制RAS的功能，形成一个不活跃的RAS复合物。然后，细胞有一种机制，可以利用溶酶体来检测和消除不活跃的RAS复合物，从而 “清理门户”。消除RAS蛋白后细胞就会死亡，这一新的和意想不到的发现可能有助于杀死癌细胞。

“这些发现定义了RAS信号调节的新机制，”论文作者、Salk博士后Nikki Lytle说。“这为RAS抑制研究提供了一个意想不到的模型，可能导致未来针对突变RAS的新策略。”

在未来，研究人员希望他们的发现能被用来开发一种新的RAS靶向治疗方法，这可能需要通过涉及纳米颗粒或病毒靶向恶性细胞的尖端方法来给药。

原文检索：Analysis of RAS protein interactions in living cells reveals a mechanism for pan-RAS depletion by membrane-targeted RAS binders

（生物通：伍松）