Nature Genetics意外发现帕金森病与少突胶质细胞有关

　　

全基因组关联研究（GWAS）已经发现了数百个与脑部疾病相关的基因座，但仍不清楚这些基因座在哪类细胞中最为活跃。近日，瑞典卡罗林斯卡研究所领导的研究团队将全基因组关联研究的结果与单细胞转录组数据相整合，追踪到受脑部疾病影响的细胞类型，包括帕金森病。

根据他们发表在《Nature Genetics》上的成果，研究人员将神经疾病与投射的兴奋性和抑制性神经元联系起来。不过，他们还发现，帕金森病不仅与胆碱能和单胺能神经元有关，还与肠神经元有关，这支持了帕金森病起源于肠道的理论。让人意外的是，帕金森病还与少突胶质细胞有关。

卡罗林斯卡研究所的资深作者Patrick Sullivan及其同事在论文中写道：“我们的研究为了解复杂脑部疾病的细胞基础提供了重要的框架，并揭示了少突胶质细胞在帕金森病中的作用。”

在这项研究中，他们综合了18项大脑复杂性状的GWAS数据和8项非中枢神经系统疾病的数据，以及GTEx（基因型-组织表达）项目的大量组织RNA测序数据。利用MAGMA和LDSC这两种方法，他们追踪了与这些GWAS研究相关的组织。

他们发现，非大脑相关性状与预期的组织相关，比如2型糖尿病与胰腺相关，而中风和冠状动脉疾病与血管相关。

同时，13种大脑相关的性状与一个或多个GTEx脑区相关。例如，精神分裂症、智力和重度抑郁症与大脑皮层、额叶皮层或前扣带皮层相关，而帕金森病与脑黑质和脊髓相关。

之后，研究人员利用30多种小鼠细胞的基因表达数据，将这些与大脑相关的性状定位到特定的细胞类型。他们认为这种方法很有效，因为他们关注的是蛋白编码基因以及小鼠与人类的直系同源基因，而且后来在人类样本中重复了小鼠的结果。

与之前的研究成果一致，他们发现精神分裂症与投射的抑制性神经元和兴奋性神经元有关。同时，神经系统疾病涉及到的细胞类型较少，并与精神疾病有不同的关联模式，这表明神经疾病与精神疾病的功能重叠有限。

研究人员还指出，帕金森病与胆碱能和单胺能神经元显著相关。在疾病发展的过程中，这些神经元会退化。不过，帕金森病还与肠神经元有关。根据早前Braak教授的观察和假设，帕金森病可能源于肠道，并通过迷走神经转移至大脑。本研究的结果支持了这一假说。让人意外的是，少突胶质细胞也与帕金森病相关联。

他们在其他的人类和小鼠的单细胞RNA-seq数据集中重复了这些结果。此外，在人类大脑样本中，他们注意到帕金森病各个阶段的基因表达存在差异，这表明少突胶质细胞在早期就参与了疾病，甚至可能起到致病作用。

研究人员写道：“我们的结果表明，少突胶质细胞的改变发生在疾病的早期，还早于黑质的神经变性，这表明这种细胞在帕金森病的发病过程中起关键作用。”（生物通 薄荷）

原文检索

Bryois, J., Skene, N.G., Hansen, T.F. et al. Genetic identification of cell types underlying brain complex traits yields insights into the etiology of Parkinson’s disease. Nat Genet (2020). https://doi.org/10.1038/s41588-020-0610-9