iScience：中大学者发现信号网络中的嵌套双前馈环新机制

　　

TLR4是被最早报道的模式识别分子，在天然免疫信号通路中起识别革兰氏阴性细菌细胞壁的脂多糖（LPS）并激活细胞的抗细菌信号通路。细胞膜定位的TLR4识别LPS后将激活适配体蛋白MyD88，进而通过IRAK1/4-TRAF6-TAK-IKK级联反应最终激活NF-κB信号通路。

另一方面，TLR4-LPS复合体通过内吞作用进入内体，激活另一适配体蛋白TRIF，进而激活TBK1及IRF3，诱导I型干扰素及其下游基因的表达。在此项研究中，崔隽教授课题组发现，MyD88可以作为TLR4信号通路中TBK1的主要激活分子，增强TLR4通路中TBK1的激活水平。

然而，由于MyD88不能招募IRF3，活化的TBK1对IRF3的激活仍依赖于TRIF。基于以上结论，MyD88与TRIF共同构成嵌套式的双前馈环信号通路，调控TLR4通路中TBK1与IRF3的激活。

中山大学生科院崔隽教授课题组在Cell子刊《iScience》上发表了题为“Dual feedforward loops modulate type I interferon responses and induce selective gene expression during TLR4 activation”的研究论文。论文阐明了TLR4通路中，适配体蛋白MyD88激活I型干扰素通路中的关键激活分子TBK1，与TRIF通过形成嵌套前馈环通路，调控TBK1与IRF3在不同细胞间的激活水平，并最终影响下游干扰素刺激基因的选择性表达的新机制。

前馈环路是信号通路中最常见的信号模块之一，广泛存在于各物种中。先前的报道中指出，基于前馈环路使用的逻辑门不同（与/或逻辑门），“与”逻辑的前馈环可以作为信号过滤器而“或”逻辑的前馈环可以延长输出的持续时间。在本研究中，崔隽团队发现前馈环对于信号的异质性存在调节作用。其中，“与”逻辑门的前馈环可以作为异质性的传递者，而“或”逻辑门的前馈环可以过滤信号通路中的异质性。在TLR4信号通路中，TBK1激活的细胞间异质性被MyD88与TRIF组成的前馈环（FFL-1，“或”逻辑门）所过滤，使得TBK1的激活在细胞群体中均能发生。

与此同时，TRIF激活的细胞间异质性则通过TRIF与TBK1形成的前馈环（FFL-2，“与”逻辑门）传递至IRF3，使得细胞群体中仅有部分细胞存在激活的IRF3。最终，这一嵌套的双前馈环精准地调控了TLR4信号通路中TBK1与IRF3激活的细胞间异质性的差异。

I型干扰素通过其诱导的大量下游基因实现其抵御病原体的功能。细胞基于其识别的病原体对不同类群的基因进行选择性表达，将有利于准确地对抗病原体入侵，同时减少由于过度的免疫反应而导致的机体损伤 。在本研究中，崔隽教授课题组发现MyD88对TBK1激活水平的增强能够通过提高IRF3激活水平，使一部分下游基因得以表达（MyD88-TBK1依赖基因）。另一方面，MyD88敲除细胞中，仍存在部分下游基因的表达不受影响（MyD88-TBK1非依赖基因）。

这一发现阐述了MyD88在I型干扰素信号通路中基因选择性表达中的功能，也部分解释了TLR3信号通路（TLR3由双链RNA激活，不激活MyD88，仅激活TRIF）与TLR4信号通路下游基因表达差异的原因。最后，该工作指出了嵌套的信号通路模块如何调控细胞应答，也为今后相关的药物靶点的选取提供了相应的理论基础。

原文标题：

Dual feedforward loops modulate type I interferon responses and induce selective gene expression during TLR4 activation

https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.100881