Autophagy：TMT诱导神经毒性的分子机制

　　

TMT是一种有机合成物，可用于制备其他有机锡化合物。在工业和农业领域，TMT常用于杀菌剂和塑料稳定剂的组成成分。生活环境中，TMT亦被发现存在于食品、饮料及家居用品之中。在过去几十年里，TMT被发现具有神经毒性。中毒的早期症状是身体乏力，伴随阵发性头痛、耳鸣、记忆障碍。重度中毒者可出现幻觉、躁狂及行为异常，甚至昏迷、死亡。

TMT可在人类及啮齿类动物大脑中特异性诱导神经损伤，在海马体尤为明显。因此，TMT已经成为威胁人类健康的重要有害环境因素，探究TMT产生神经毒性的分子机制，对临床治疗相关神经疾病意义重大。

浙江大学医学院公卫学院周舟教授团队与第三军医大学合作，在国际知名的高水平杂志《Autophagy》发表了题为《KIF5A-dependent axonal transport deficiency disrupts autophagic flux in trimethyltin chlorideinduced neurotoxicity》的研究论文，探索了三甲基氯化锡（TMT）作用于分子马达KIF5A以破坏细胞自噬流，进而引起神经毒性的分子机制。该研究首次发现TMT诱导神经毒性的分子机制，极大提高了人们对TMT神经毒性的认知。

课题组将Neuro-2a细胞暴露于TMT，通过蛋白质组分析其神经毒性的潜在靶标。发现自噬相关蛋白质在TMT作用后表达水平显著改变，表明自噬参与TMT诱导神经毒性这一过程。作者利用氯喹（CQ）等工具药探究TMT对细胞内自噬流的影响，发现TMT是一种潜在的自噬抑制剂而非活化剂。

为探究TMT破坏Neuro-2a细胞内自噬流的分子机制，通过IPA分析分子作用网络，提示KIF5A很可能是TMT破坏自噬流的关键因子。进一步通过在体实验探究KIF5A在TMT破坏自噬流过程中的作用。在小鼠腹腔内注射TMT后，发现小鼠产生癫痫现象，小鼠海马体大量神经元缺失，溶酶体蛋白酶活性受损。

最后，通过小鼠的尾静脉注射AAV PHP.eB-Kif5a过表达KIF5A，发现自噬流紊乱恢复并逆转TMT诱导的神经毒性。

周舟教授合作指导的刘孟瑜博士和皮会丰副教授为论文第一作者，浙江大学医学院周舟教授和第三军医大学余争平教授为论文的共同通讯作者。该研究受到了国家自然科学基金和国家博士后创新人才培养计划的支持。

原文标题：

KIF5A-dependent axonal transport deficiency disrupts autophagic flux in trimethyltin chlorideinduced neurotoxicity

https://doi.org/10.1080/15548627.2020.1739444