Nature子刊揭示结构指导设计的多巴胺D2受体选择性配体

　　

国际学术期刊Nature Communications在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）汪胜研究组与上海科技大学iHuman研究所程建军研究组的最新研究成果“Haloperidol bound D2 dopamine receptor structure inspired the discovery of subtype selective ligands”。

研究通过解析多巴胺D2受体与典型抗精神病药物haloperidol复合物的晶体结构发现了独特存在于此复合物结构中的药物结合口袋SEBP，进一步研究确定了决定多巴胺D2受体配体选择性以及功能选择性的F1103.28关键氨基酸位点，最后以结构为基础设计得到了多巴胺D2受体选择性配体。选择性配体的发掘不仅有助于研究多巴胺D2受体在体内以及疾病中的功能；而且在进一步的相关疾病治疗中，有助于避免传统药物脱靶而产生的副作用。
 
G蛋白偶联受体（GPCR）是一类存在于细胞膜表面的包含七个跨膜区域的膜蛋白受体，是制药行业中研究最深入的药物靶标，迄今为止，约有34％的美国食品药品监督管理局（FDA）批准药物是通过它们起作用的。多巴胺受体属于G蛋白偶联受体，脑内多巴胺受体被分为D1类和D2类，其中D1类受体包括D1和D5亚型，D2类受体包括D2、D3和D4亚型。多巴胺D2受体是神经病学和精神病学中公认的重要药物靶标。尽管对多巴胺D2受体的研究已持续进行了30多年，但截止文章发表前，没有真正的选择性多巴胺D2受体的配体可以作为研究受体功能的探针。主要原因之一是多巴胺D2类受体D2、D3和D4之间的配体结合口袋十分相似。
 
在本项研究中，研究人员利用X-射线晶体衍射技术成功解析了多巴胺D2受体与典型抗精神病药物haloperidol复合物的晶体结构。D2/haloperidol晶体结构中存在一个区别于D3和D4受体的独特药物结合口袋--SEBP，其中，构成SEBP的F1103.28氨基酸位点不仅决定了多巴胺D2受体的选择性识别而且与多巴胺D2受体的激活密切相关。

与此同时，已有研究表明配体与受体结合的正构结合位点OBP也与受体的激活密切相关。因而，配体与受体结合的SEBP口袋和OBP口袋共同决定了多巴胺D2受体的激活，基于SEBP和OBP的结构信息，两个多巴胺D2受体的选择性配体O4SE6和O8LE6被设计并发现，它们仅对多巴胺D2受体具有激活作用，是一类多巴胺D2受体选择性的激动剂。本项工作的研究结果阐明了多巴胺D2受体发挥选择性的分子机制并以结构为导向开发出多巴胺D2受体的选择性配体，基于结构与功能的筛选会加速选择性配体的发现以区分目前仍是药物靶标的极其相似的受体。
 
原文标题：

Haloperidol bound D2 dopamine receptor structure inspired the discovery of subtype selective ligands