《Nature》：回答一个关于离子通道的历史谜团

　　

允许钾和钠离子进出细胞的离子通道对中枢神经系统的神经元“放电”以及大脑和心脏功能至关重要。根据康奈尔大学医学科学家领导的一项新研究，这些通道使用“球链”机制来帮助调节离子流。

2020年3月18日发表在《Nature》杂志上的一篇文章证实了一个关于离子通道的长期假设，代表了对大多数细胞中基本生物过程的理解又上了一个台阶。

离子通道异常与许多疾病有关，包括癫痫、心律失常、精神分裂症和糖尿病。利用电子显微镜技术对球链机制进行直接成像，为设计改善离子通达功能的靶向药物提供了一个新的角度。

康奈尔医学院麻醉学生理学和生物物理学副教授、资深作者Crina Nimigean博士说：“自1970年代以来，科学家们一直试图从原子尺度上了解这一机制，现在我们终于掌握了它，它可以成为一个重要的药物靶点。”

许多类型的离子通道，例如神经信号传导和心脏跳动所必需的离子通道，在施加某种刺激时会物理性地打开，允许离子流入或流出细胞。然而，为了以足够高的频率打开和关闭离子流，满足神经元、心肌细胞和其他细胞类型的需要，一些离子通道需要一个额外的、动态的机制来阻止离子流——即使刺激仍然存在，哪怕通道的结构原则上处于“开放”状态。

自1973年以来，该领域的研究人员依据生化实验怀疑，这种即时机制类似于有链条的浴缸放水阀，或称“球链”结构。但用原子尺度的成像方法直接证实这一点是一个巨大的挑战。原因主要是哺乳动物体内的膜挨膜环境十分复杂，离子通道往往与其他细胞膜组分相连，这对以成像为目的的重建构成了相当大的困难。

“没有人确切知道这个过程到底长什么样以及如何工作——‘球’是仅封住了通道的开口，还是真的进去堵住了孔，或者间接地改变了通道的构象？” Nimigean博士说。

她和她的同事通过成像来自甲烷杆菌的钾离子通道克服了这个挑战。

甲烷杆菌是一种类似细菌的物种，来自深海地热喷口。众所周知，它的“MthK”通道在结构上与哺乳动物的“BK”钾通道相似，后者对神经元和许多其他细胞类型的正常功能至关重要，但MthK的研究条件相对简单，使其更容易成像。

利用低温电子显微镜（cryo-EM）反射电子（而不是光），对样品进行原子分辨率成像，科学家们获得了MthK通道被钙打开和关闭时的图像。这些图片显示，即使当MthK通道处于钙激活的“开放”状态时，离子流动的通道也被一种粘在通道结构孔隙中的柔性元素堵塞。

科学家们证实了这种堵塞机制的作用，他们发现当“球和链”的基因被删除时，钾离子通过钙激活的MthK通道的流动不再受调控。

Nimigean博士和她的同事们现在正计划探索这种机制在治疗上的靶向性。

“人类细胞中不同种类的钾通道在结构上非常相似。因此，一种阻断特定钾通道的药物可能会影响其他钾通道，从而产生许多不必要的副作用。了解并靶向我们新成像的这种球状和链状结构，就可以使我们在治疗上更加特异地调节钾通道。”

原文检索：Ball-and-chain inactivation in a calcium-gated potassium channel

（生物通：伍松）