《Cell》Melanie Ott团队发现事关冠状病毒侵染的关键分子

　　

Gladstone研究所、陈扎克伯格生物中心以及加州大学旧金山分校（UCSF）和Synthego公司的研究人员最新确定了人类细胞中冠状病毒赖以生存的关键分子过程。这项结果在12月1日被《Cell》杂志接收，对发现靶向药物治疗现有和未来冠状病毒都很重要。

“我们这项研究的独特之处在于，我们不仅研究了SARS-CoV-2，还同时研究了其他冠状病毒，”Gladstone病毒研究所所长Melanie Ott说。“这给我们提供了一个可以广泛抑制许多冠状病毒的药物靶点的好主意。”

冠状病毒是病毒的一个大家族，包括普通感冒病毒和更严重的病毒。2002年导致致命的SARS流行的SARS-CoV病毒是一种冠状病毒，在中东地区引起了疫情的MERS病毒也是一种冠状病毒。

“现在已经有多个冠状病毒爆发，所以很明显这个病毒家族具有很高的大流行潜力，”陈扎克伯格生物中心首席研究员和该研究的另一位领导者Andreas Puschnik博士说。“COVID-19不是我们要处理的最后一个冠状病毒感染。”

像所有病毒一样，冠状病毒只能在宿主细胞内生长；它们依赖宿主细胞的分子来繁殖。正因为如此，研究小组希望针对的是病毒赖以生存的人类分子，而不是病毒本身的成分。

在这项新的研究中，他们用SARS-CoV-2或其他两种引起普通感冒的冠状病毒感染人类细胞，三种病毒都杀死了细胞。接下来，研究小组利用CRISPR-Cas9基因编辑技术对这些细胞进行了突变，并研究了哪些突变使细胞不那么容易受到冠状病毒的攻击。

Puschnik解释说：“我们推断，能够在这些感染中存活下来的少数细胞可能在病毒用来感染它们或繁殖的宿主分子中发生了突变。”

一些结果并不令人惊讶。例如，已知SARS-CoV-2需要人类ACE2受体进入人体细胞。因此，ACE2基因突变的细胞不再被SARS-CoV2感染或杀死。

但其他的发现却没那么令人期待。研究人员发现，某些基因突变阻止了这三种冠状病毒成功感染和杀死细胞。这些是已知的控制人类细胞中两种脂质分子平衡的基因突变，即胆固醇和磷脂酰肌醇磷酸（PIP）。

胆固醇是一些病毒进入细胞所必需的，类似地，PIP在形成病毒通常用于进入细胞和细胞周围的小泡中发挥作用，但它以前从未与SARS-CoV-2直接相关。

通往治疗学的道路

为了验证胆固醇和PIP基因在冠状病毒感染中的重要性，研究人员设计了完全缺乏这些基因的人类细胞，并用病毒感染了它们。缺乏这些基因的细胞免受三种冠状病毒感染。同样，当研究小组使用现有化合物来破坏PIP或胆固醇的平衡时，细胞对任何病毒的感染都不那么敏感。

这些结果表明，靶向胆固醇或PIP可能是一种很有前途的对抗多种冠状病毒的策略。

“对于病毒，传统观点认为，我们针对独特的病毒靶点设计药物，这意味着每次出现新病毒时，研发药物都需要时间，”Ott说。“如果我们能开发出一些针对宿主细胞分子的更广泛的抗病毒药物，那将大大有助于我们更好地为未来的大流行病毒做好准备。”

然而，这三种病毒的结果并不完全相同。SARS-CoV-2感染所需的一些人体分子，这两种常见的感冒冠状病毒并不需要，反之亦然。这些发现有助于解释是什么使SARS-CoV-2比其他两种病毒更致命。

需要做更多的工作来测试针对PIP和胆固醇的药物的有效性，以及它们是否能够有效地阻止病毒的生长而不会造成危险的副作用。研究小组还想用其他冠状病毒（包括第一批SARS冠状病毒和MERS病毒）重复筛选，以确定他们所确定的新靶点有多普遍。

原文检索：Genetic screens identify host factors for SARS-CoV-2 and common cold coronaviruses

（生物通：伍松）