PacBio技术用于人类进化中的拷贝数变异研究

　　

在关于人类的进化的研究中，大量的结论和不少学者都支持非洲起源假说。而多数的研究都侧重于单碱基变异的适应性。这些变异要么是有益的突变，要么是出现在尼安德特人（Neanderthals）或是丹尼索瓦人（Denisovans）灭绝之后。但另一种众所周知，通过缺失或重复产生的基因组变异形式——拷贝数变异(CNVs)，直接影响了基因组中更多数量的碱基对。尽管有证据表明，这种变异受到了更强的选择压力，但人们对它适应性的作用了解甚少。

今天向各位分享的这篇文章，就是着眼于人类进化中，拷贝数变异(copy number variants，CNVs)在适应性中的重要意义。由于拷贝数变异通常具有较大的范围，作者运用了PacBio长读长测序对复杂DNA的解读，并且运用了Iso-Seq方法来获得的全长转录本数据分析，揭示了现代美拉尼西亚人从现代人近亲—丹尼索瓦人和尼安德特人祖先那里获得的拷贝数变异，及其在进化中的适应性。

来自华盛顿大学医学院基因组学系的PingHsun Hsieh博士，以及著名的人类学家Evan Eichler教授是这篇文章的两位重要的作者。该文章于去年发表在了Science杂志上，并在2019年的ASHG大会对这一结果进行了海报展示。

现代美拉尼西亚人作为一个海洋种群，比其他族群拥有更多的丹尼索瓦人和尼安德特人血统。这一特点为研究CNVs在适应性和古老基因渗入中的作用奠定了良好的基础。

图1：PingHsun Hsieh发表的文章中，在美拉尼西亚人的染色体8p21.3和16p11.2处，发现了两个大型CNV，与适应性相关

通过PacBio的长读长测序技术，科学家们在美拉尼西亚人基因组的16号染色体上发现了两个最大最复杂的CNVs——长度分别为5 kb和73.5 kb的重复。“对这两个重复的研究很大程度上受限于美拉尼西亚人和丹尼索瓦人的古基因组F2序列，并被认为是从丹尼索瓦人基因组中渗入的单个>225 kb复杂复制(DUP16p12)。作者指出“这个区域一直很难正确的测序排序和组装，直到最近才正确地解决了祖先位点的序列结构(>1.1 Mb)。”

为了能够更加清晰的了解重复的原貌，作者所在的团队运用PacBio测序技术进行了高达75X覆盖度的测序。并将重复锁定在了与自闭症和发育延迟相关的复发性结构重排区域上。

图2：美拉尼西亚 - 丹尼索瓦人16号染色体16p11.2处重复的结构重建和演化历史。

同时该团队使用杂交捕获探针对该区域进行捕获，并通过Iso-Seq获得了全长基因模型，从而更准确地描述了美拉尼西亚基因组中CNVs的功能效应。

他们根据尼安德特人在美拉尼西亚人基因组中的CNVs重建了结构的多态性和复杂的进化史，并表明，这两种基因编码方式的基因都是大多数人类种群中所没有的。“这项研究强调了在人类群体中仍有大规模的遗传变异有待发现，并且需要获得更多的参考基因组，以此来更好地捕捉物种的多样性，完善我们对人类基因的理解。”

在2019年的ASHG大会上PingHsun Hsieh展示了一幅关于这项研究的海报。他在总结该项目时说:“高质量、长读取的测序数据为研究复杂基因组区域的变异开辟了一个前所未有的途径。”获取新变异的能力有助于我们加深对人类物种生物学和进化的理解。”

原文信息：
Hsieh, PingHsun, et al. "Adaptive archaic introgression of copy number variants and the discovery of previously unknown human genes." Science 366.6463 (2019): eaax2083.

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