《Science》结构学家还不能下岗：3D结构往往不足以真正理解蛋白质的功能

　　

第一个3D蛋白质结构始于1970s，如今Protein Data Bank（一个世界级的大生物分子三维结构信息库）已拥有数十万种蛋白质信息。

计算机模拟技术迅猛发展，未来几十年，计算机将可通过设置3D分子机器，分析蛋白质的能量景观、相互作用和动态，让我们更了解生命的原动力，来建立并增加蛋白质的行为理解。

就在上周，DeepMind公司抛出一个爆炸性新闻，其研发的精准人工智能预测震惊了整个蛋白质结构世界。

2020年11月，《Science》杂志发表了纽约石溪大学Laufer物理与定量生物学中心主任、美国国家科学院院士Ken Dill和其同事Carlos Simmerling和Emiliano Brini对该领域的一些看法。

文章直言：“计算分子物理学是描述蛋白质分子作用的一个越来越强大的工具，增强采样方法和加速器系统改进使（计算分子物理）能够达到重要生物作用的尺度……以这样的速度，在接下来25年内，若想描述蛋白质分子在细菌细胞整个生命周期的所作所为，也就是几十分钟之内的事儿。”

然而，在第一个蛋白质动力学模型问世后几十年，计算生物物理学家仍面临重大挑战。首先结果需要能用，那么模拟就要精确；为了精确，需要一个原子一个原子，一飞秒一飞秒地前进；为了匹配关键时间尺度，模拟必须扩展到微妙或毫秒，也就是说，百万个时间步。

“以计算分子物理学的发展速度，还不足以让我们进入我们需要看到的时间、大小和运动范围，”作者说道。而结构生物学研究人员理解蛋白质的主要方法之一叫做分子动力学。例如Dill团队一直致力于开发一个名为MELD的分子动力学模拟，通过向MELD提供模糊但重要的信息来加速这个过程。

接下来Dill描述了研究人员能够利用MELD来做什么。

生物物理模型在我们日常生活中最重要的用途之一就是药物的发现和开发，病毒或细菌3D模型最有助于识别其防御系统中的薄弱环节。首先，分子动力学模拟可以确定哪些小分子可能会与攻击者结合，并破坏它们，但他们的这些预测性结果还需与其他团队合作，以实验测试其准确性。

Dill小组还利用得克萨斯先进计算中心的超级计算机Frontera扫描了数百万个商业可买到的小分子，然后与石溪大学的Dima Kozakov课题组合作，以确定它们对COVID-19的有效性。

第三个项目是研究一种叫做PROTAC的有趣的细胞蛋白质，它引导人类细胞的“垃圾收集蛋白”收集通常不会被清除的特定目标蛋白质。

“我们的细胞有聪明的方法来识别需要破坏的蛋白质。靠近它们，并给它们贴上一个标签，然后由收集垃圾的蛋白质把它们带走。最初，PROTAC分子被用来靶向癌症相关蛋白。现在，有人推动将这一概念转移到针对SARS-CoV-2蛋白的目标上。”

与石溪大学的化学家Peter Tonge合作，他们正致力于模拟新型PROTAC与COVID-19病毒的相互作用。Dill说：“这些都是我们最雄心勃勃的模拟，无论是从我们正在处理的系统规模，还是从化学复杂程度来看，Frontera都是一个重要的资源，可以给我们足够的周转时间。对于一个模拟，我们需要30个GPU和4到5天的连续计算。”

该团队正在非COVID测试系统上开发和测试他们的协议，准确后他们将把这个设计过程应用到COVID系统。

每种蛋白质都有一个故事要讲，Dill、Brini和他们的合作者正在建立和应用工具，帮助阐明这些故事。Dill总结道：“蛋白质科学中存在一些问题，我们认为真正的挑战是正确地运用物理和数学，然后验证假设。”

原文检索：Protein storytelling through physics

（生物通：伍松）