Theranostics：乳腺癌骨转移的新机制

　　

乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，是严重威胁女性健康的疾患之一。在疾病进展过程中，高达80%的IV期转移性乳腺癌患者出现溶骨性骨转移，并伴有病理性骨折、高钙血症等多种骨骼并发症。外泌体（exosomes）是活细胞分泌的30-200 nm的胞外囊泡，广泛存在于血液、唾液、尿液、脑脊液和乳汁等体液中。在生理和病理条件下，exosomes通过包裹的核酸、蛋白等生物活性物质参与细胞间通讯。近日，中国航天员科研训练中心李英贤研究员团队和中国农业大学生物学院于舒洋教授团队在国际知名临床医学杂志Theranostics发表了题为“Breast Cancer Exosomes Contribute to Pre-metastatic Niche Formation and Promote Bone Metastasis of Tumor Cells”的研究论文，解析乳腺癌来源的exosomes通过调节骨转移微环境的形成，在促进骨转移的发展过程中发挥的重要作用。本研究揭示了乳腺癌骨转移的新型调控机制，为相关疾病的临床诊断和治疗提供了新的视角。

在此项研究中，研究人员首先在乳腺癌原位肿瘤实验模型中证实了原位肿瘤在骨转移之前，作为受体的荷瘤小鼠呈现出溶骨性病变，表现为破骨细胞（osteoclasts）的活性增强，受体小鼠骨量减少。接下来，研究人员利用尾静脉注射具有骨转移能力的乳腺癌细胞SCP28分泌的exosomes，发现受体小鼠的破骨细胞分化加速，破骨活性显著增强，加剧了乳腺癌细胞的溶骨性骨转移。当使用具有抑制破骨细胞功能的二磷酸盐和exosomes同时处理受体小鼠后，exosomes促进乳腺癌细胞骨转移的能力降低，这说明乳腺癌来源的exosomes直接靶向激活破骨细胞在骨组织中营造骨转移微环境，从而促进乳腺癌的溶骨性骨转移。

研究人员进一步对exosomes中的miRNAs进行高通量测序分析，结合多种技术手段进行验证，发现在乳腺癌细胞分泌的exosomes中含量较高的miR-21是促进破骨细胞功能增强的重要介质。机制上，乳腺癌细胞SCP28分泌的exosomes释放miR-21直接靶向破骨细胞中的PDCD4 mRNA，抑制PDCD4的翻译，促进NFATc1的表达，导致破骨细胞的分化增加，噬骨功能加强，加速骨丢失的发生，对乳腺癌的溶骨性骨转移的骨微环境形成具有重要的作用。同时，研究人员与解放军总医院的千年松博士合作，对51例乳腺癌病人进行深入分析，发现骨转移的乳腺癌患者血清exosomes中miR-21的含量显著高于非骨组织转移和没有转移的乳腺癌患者；而在分析的患者群体中，血清exosomes中miR-21的含量与患者年龄、癌症亚型和癌症分级等因素并无统计上的相关性。

本研究揭示了具备骨转移能力的乳腺癌细胞分泌的exosomes中的miR-21通过激活破骨细胞从而促进特异性微环境的形成，加剧了骨丢失的发生和乳腺癌的溶骨性骨转移。此项研究不仅为乳腺癌的骨转移机制增添了新的理论基础，也为乳腺癌患者骨转移的诊断和治疗提供了新的思路和靶点。中国农业大学农业生物技术国家重点实验室博士研究生元欣欣和中国人民解放军总医院千年松博士为该论文的共同第一作者。中国农业大学生物学院于舒洋教授和中国航天员科研训练中心李英贤研究员为本论文的通讯作者。

原文标题：

Breast Cancer Exosomes Contribute to Pre-metastatic Niche Formation and Promote Bone Metastasis of Tumor Cells

https://www.thno.org/v11p1429.htm