与急性心肌梗死抢救后存活有关的一个基因

　　

高血脂、高血压和吸烟是导致心肌梗死发病率上升的主要病因，糖代谢异常、运动少、蔬菜摄入不足和精神压力也有一定影响。尽管治疗上能够通过再灌注来挽救缺血心肌，减少急性死亡，但心肌梗死不仅会触发缺血损伤，还会引发缺血再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）损伤，当缺血组织恢复血流灌注时，再灌注区心肌细胞和局部血管网出现显著的病理生理变化，进一步促进组织损伤。

细胞间通讯在缺血性损伤中起着重要作用。其中，由糖复合物和蛋白多糖组成的糖萼（glycocalyx）是细胞和细胞内通讯以及维持组织内稳态的关键元素。

糖萼的重要组成是唾液酸，一种包含9个碳原子骨架的糖，其能与脊椎动物和高等无脊椎动物细胞质膜上的糖蛋白和糖脂结合，再通过携带一个羧基维持外层质膜的总负电荷，不仅可以通过空间位阻来影响蛋白质-蛋白质相互作用，还可以影响细胞-细胞和细胞-基质的相互作用。在病理生理条件下，唾液酸含量会被唾液酸苷酶（neuraminidases, NEU）改变。NEU1与β-半乳糖苷酶（β-GAL）和保护性蛋白/组织蛋白酶（PPC）A可形成多酶复合物，从细胞表面糖缀合物中分离唾液酸。

9月，德国Hannover医学院分子心脏病学教授Denise Hilfiker-Kleiner团队在《Basic Research in Cardiology》发文阐述了NEU1在I/R后心肌中的作用。他们假设I/R心脏NEU1的上调可能会促进心律失常、不良的心脏重塑和心力衰竭。因此，研究团队构建了Neu1亚效等位基因小鼠，随后他们发现Neu1亚效等位基因小鼠在I/R后表现出较低的唾液酸苷酶活性和较低的炎症性信号。

Neu1亚效等位基因小鼠在I/R后3天，巨噬细胞呈现从促进炎症到抗炎的的转变，在I/R后14天心脏功能改善，CX43表达受损较少。如下图流式细胞仪分析结果（a、b）显示，在I/R后3天，hNEU1和WT小鼠心脏中侵袭的白细胞总数（CD45+细胞）没有差异。然而，与WT小鼠相比，在I/R后3天，hNEU1中促炎的Lin-CD11b+-F4/80+Ly-6Chigh与抗炎的Lin-CD11b+-F4/80+Ly-6Clow巨噬细胞的比率较低（下图c，d）。在I/R后14天，与用WT-BM重组的WT小鼠相比，hNEU1小鼠表现出相似的梗死疤痕大小，胶原1A1（COL1a1）的表达相似，心脏重量（HW）、体重（BW）和HW/BW比率与WT小鼠相比没有差异。

然而，与野生型小鼠相比，hNEU1小鼠的左心室（LV）功能明显更好。hNEU1小鼠巨噬细胞标志物ADGRE1（F4/80）表达的增加在I/R后14天低于WT-LV，这也通过免疫组化分析得到证实（下图h，I）。两种基因型均显示心脏应激标记物心钠素（ANP）的表达增加，而WT缺血左室缝隙连接CX43的表达在I/R后14天观察到轻微但显著的下降。

骨髓细胞移植实验进一步表明侵袭免疫细胞以及局部心肌细胞中的NEU1促进了I/R后心力衰竭，hNEU1小鼠NEU1低表达和活性的益处来自侵入的免疫细胞和心肌细胞。

为了分析心肌细胞NEU1表达增加的影响，研究人员建立了一个心肌细胞特异性NEU1过度表达并结合可诱导NEU1转基因，并在tetOff系统α-MHC启动子（Tg（αMHC-tTA））控制下的小鼠（其中FVB/N-Tg小鼠由赛业生物提供）。双转基因后代N1-Tg以预期的孟德尔比率出生，在3个月大时，NEU1在心肌细胞中有强烈的过度表达，左心室的唾液酸苷酶活性显著增加（下图a-c）。成年雄性小鼠的超声心动图显示NEU1过度表达对心功能无影响。将N1-Tg小鼠暴露于I/R中3天导致NEU1在心肌细胞膜上的定位增加，这与NEU1辅助因子PPCA和β-GAL的表达增加有关（下图c，d）。N1-Tg小鼠和WT小鼠在I/R后3天的诱导标记物CD44、NF-κB亚基p65、p65和ADGRE1的磷酸化上调到类似程度（下图d-h）。

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心肌细胞特异性NEU1过表达对瘢痕大小无影响，但导致心肌肥大，CX43表达和定位受损，左室功能降低。
 

这篇文章使用了一个亚效等位基因型NEU1小鼠（hNEU1）来研究NEU1在I/R暴露中的作用，揭示了由唾液酸苷酶活性降低导致的I/R后期炎症信号和心力衰竭减少事件。强调了造血系统中的NEU1对I/R后心力衰竭的影响——通过促进侵袭的单核细胞/巨噬细胞的发育而导致心力衰竭，增强心肌细胞肥大，损害缝隙连接功能，提示系统性NEU1抑制可减少I/R后心力衰竭的发生。

原文检索：Neuraminidase‑1 promotes heart failure after ischemia/reperfusion
injury by afecting cardiomyocytes and invading monocytes/macrophages

（生物通：伍松）