基因表达谱揭示无药可救的急性肝衰竭的潜在治疗方法

　　

急性肝衰竭是一种破坏性的、进展迅速的疾病，80%的病例会导致死亡，唯一办法是进行紧急肝移植。在发达国家，其主要原因是大量过量服用对乙酰氨基酚（又称扑热息痛）。

《Nature Medicine》一文报道了魏茨曼科学研究所免疫学系教授Eran Elinav和Ido Amit实验室的小鼠研究结果。

他们在急性肝衰竭小鼠模型中发现了三种参与疾病进展的新肝细胞亚群，而激活这些细胞的信号竟然来自肠道微生物，并表明选择性地阻断这些信号和耗尽微生物群可以显著改善小鼠的肝功能并延长存活时间。

一项对急性肝衰竭患者肝脏组织的分析显示出一种与研究中在小鼠身上发现的分子模式惊人相似的分子模式，这使人们对小鼠的发现显示出可能转化为人类治疗的希望。

Elinav实验室的博士后Aleksandra Kolodziejczyk博士与Rabin医学中心肝脏研究所的Amir Shlomai博士合作领导了这个项目。

Kolodziejczyk和她的同事们通过创建45000个单个小鼠肝细胞的基因表达谱，最终生成了健康和急性肝衰竭情况下的综合肝细胞图谱。科学家们确定了49个细胞亚群，其中三个新的亚群——星状细胞、内皮细胞和Kupffer细胞——随着小鼠急性肝衰竭的进展而异常活跃。这些先前未被描述的细胞亚群分泌了大量的物质，吸引了来自肝脏外部的免疫细胞，从而导致了肝脏的损伤。这三种新的细胞亚型都有一个由77个基因组成的特征表达模式，这种模式由同一个调控蛋白转录因子MYC控制，这表明这些细胞可能通过一个共同的程序被激活。

研究人员怀疑新发现的激活途径可能是由肠道微生物群的信号调节的。这在解剖学上是有意义的，因为胃肠道通过一个大的静脉网流入肝脏，直接将肝脏暴露在肠道及其微生物产生的物质中。当科学家们通过使用广谱抗生素耗尽小鼠体内的微生物群后，肝衰竭的症状就减轻了。此外，当他们诱导无菌小鼠出现急性肝功能衰竭时，这种情况比普通小鼠要轻得多。对有和没有肠道微生物组的小鼠的进一步研究表明，在急性肝衰竭期间，微生物组产生的不同分子会在肝脏积聚，在那里它们激活导致肝损伤的三种肝细胞亚型中的MYC蛋白。在没有微生物组的情况下，MYC活性减弱，导致肝脏损伤减轻。

然后，Mykolodziek研究了分子激活的细节。她发现，来自微生物组的分子通过三种细胞亚型的表面受体激活MYC程序，而这三种细胞亚型是她早先发现的加重肝衰竭的细胞亚型。她还发现，MYC程序以同样的方式被激活，也就是说，通过三种细胞亚型上相同的受体，被扑热息痛损伤的肝细胞发出的信号激活。

当小鼠的功能受体基因缺失，给药阻断MYC或阻断这些受体与MYC之间的信号时，它们就不再出现急性肝衰竭，存活时间延长。对单个细胞的基因表达分析显示，在接受治疗的小鼠中，这三种新确定的细胞亚型不再异常激活，这既减少了免疫细胞的浸润，也减少了由此造成的肝损伤。

最后，研究人员与Shlomai博士合作分析急性肝衰竭患者的肝脏样本，并与健康肝脏捐献者的样本进行比较。那些来自病人的样本特征也有极强的MYC激活，这与在小鼠身上观察到的相似。这些结果增加了一种可能性，即通过药物阻断MYC程序，再加上微生物群调节，可能被证明是急性肝衰竭的一种潜在治疗方法。

Elinav说：“我们的发现为全面了解微生物群如何与宿主相互作用而导致急性肝衰竭迈出了第一步。这些知识可能会为这种无法治愈的毁灭性疾病带来新的治疗选择。”

原文检索：Acute liver failure is regulated by MYC- and microbiome-dependent programs

（生物通：伍松）